铂耐药卵巢癌的新靶向研究，叶酸受体α高表达患者请注意！

　　靶向叶酸受体α的卵巢癌新药MirvetuximabSoravtansine，虽然在Ⅲ期的FORWARDI试验中没有达到研究重点。近日，研发公司ImmunoGen最新公布FORWARDI试验的进一步分析结果，高Fα表达患者更能获益，安全性更佳。

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　　理论机制

　　MirvetuximabSoravtansine是一款ImmunoGen研发的靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADC），其将能与FRα结合的人源化单克隆抗体（M9346A）和能够产生细胞毒性的DM4分子通过二硫键连接起来，将药物靶向FRα+的肿瘤细胞，避免高杀伤力小分子药物严重的副作用。

　　FRα是一种在卵巢癌中过度表达的蛋白质，在大部分（80-96%）上皮性卵巢癌呈持续高水平表达，而在正常卵巢上皮中没有表达，因此是一个很有吸引力的治疗靶点。

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　　MirvetuximabSoravtansin单药对高Fα表达患者获益显著

　　2019年3月1日，ImmunoGen宣布MirvetuximabSoravtansin的III期临床试验FORWARDI:与化疗相比，MirvetuximabSoravtansin未能在统计学意义上提高卵巢癌患者的无进展生存期。近日还发布了一项数据：对于高Fα表达的患者，其PFS和OS都相对较高。如果ImmunoGen在三期临床试验中着重针对高Fα表达的患者组，那么其达到临床终点的可能性会增加。

　　入组试验的366例FRα阳性卵巢癌随机2:1接受MirvetuximabSoravtansin或医生选择的单药化疗（即聚乙二醇脂质体阿霉素、拓扑替康或每周一次紫杉醇）。患者标准包括先前接受过≤三次治疗方案的铂类耐药卵巢癌患者能够表达中等或高水平的FRα。

　　总体人群中，mirvetuximabsoravtansin组和化疗组的ORR分别为22%和12%(P=0.15)，高Fα表达患者组中（n=218），ADC组和化疗组的ORR的差异更大，24%vs10%（P=0.014）。对于高FRα表达的患者的中位PFS，ADC组较化疗组更长，风险比为0.69；对于高FRα表达的患者的中位OS，ADC组较化疗组更长，风险比为0.62，P=0.033。

　　安全性上，ADC的≥3级不良反应发生率低于化疗(46%vs61%)；ADC剂量减少的比例更低（20%vs31%）；ADC的治疗相关AEs停药比例更低（5%vs8%）

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　　MirvetuximabSoravtansinⅠ期临床数据新秀

　　Ⅲ期试验：FORWARDI虽然失败，MirvetuximabSoravtansin的一项Ⅰ期临床数据还是非常惊艳的。这项Ⅰ期试验招募了113例铂耐药卵巢癌患者，既往接受过1-3种治疗方案。试验结果显示，ORR为30%，包括3例患者CR，31例患者PR。中位PFS为4.3月，中位DOR为19.3周。

　　继续分析这项试验中符合FORWARDI试验标准的人群，发现ORR为47%，包括1例患者CR,16例患者PR。中位PFS为6.7月，中位DOR为25.1周。疗效均优于没有筛选过的总体患者。

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　　MirvetuximabSoravtansine联合K药，疗效显著提升

　　MirvetuximabSoravtansine单药治疗前景光明，联合治疗疗效如何呢？在这项名为FORWARDII的临床1b/2期试验中，14名已经接受过铂类化疗并且对它产生抗性的晚期卵巢癌患者接受了mirvetuximabsoravtansine与Keytruda的组合疗法治疗。这些患者在接受本次治疗前平均已经接受过4.5种其它疗法的治疗，其中64%的患者接受过4种以上不同疗法的治疗。

　　试验结果显示，在表达中度或高水平FRα的患者亚群中，ORR达到63%，患者中位PFS为8.6个月。包括所有患者的ORR为43%，平均PFS为5.2个月。

　　同时试验结果表明这一组合疗法的耐受性和安全性良好，患者表现出的副作用主要为轻度或中度副作用（小于或等于2级）。

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　　展望

　　ImmunoGen总裁兼首席执行官MarkEnyedy表示，通过FORWARDI，发现MirvetuximabSoravtansine相比化疗，高FRα表达患者的有效率、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期更高。ImmunoGen公司将在本季度与FDA会面，讨论将mirvetuximab注册为卵巢癌的单药疗法。还计划与欧洲药物管理局会面，讨论mirvetuximabsoravtansin的有条件上市许可。

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