跨癌种十大靶点新进展，新药新数据络绎不绝

　　肿瘤新靶点探索不断，新药研发亦不停歇。近期，又有多个新靶点新药报出了数据，与现有的其他靶向药不同，这些药物的靶点多数可见于各癌种，并且目前缺乏有效的TKI治疗。新药研究结果遍布多个癌种，小编今天汇总成文，供大家一览新药魅力。

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　　HDAC抑制剂：

　　乳腺癌国产新药结果公布

　　今年4月26日，我国自主研发的抗癌新药HDAC抑制剂——西达本胺的3期研究结果亮相于柳叶刀杂志。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一种重要的表观遗传调控形式，与乳腺癌的疾病进展及内分泌耐药有关。该项名为ACE的研究由解放军总医院第五医学中心江泽飞教授领衔，这也是首个表观遗传调节剂在实体瘤治疗中的大型临床研究，影响因子36.418！

　　西达本胺是是第一个在中国被批准的HDAC抑制剂，也是全球第一个治疗复发和难治性外周T细胞淋巴瘤的口服HDAC抑制剂。在中国22家研究中心进行随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验中入组接受过至少1次内分泌治疗（挽救治疗或辅助治疗）复发或进展的HR阳性/HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者，接受西达本胺联合依西美坦（n=244）或安慰剂联合依西美坦（n=121）。

　　研究者评估：西达本胺组患者的中位PFS为7.4个月（95%CI5.5-9.2），安慰剂组为3.8个月（3.7-5.5）[HR0.75（95%CI0.58-0.98）；P=0.033]。

　　独立评审委员会影像学评估：西达本胺组患者的中位PFS为9.2个月（95%CI7.2-10.9），安慰剂组为3.8个月（3.6-7.4）[HR0.71（95%CI0.53-0.96）；P=0.024]。

　　有效率方面，西达本胺联合依西美坦组的ORR为18.4%，优于对照组的9.1%（P=0.026）；西达本胺联合依西美坦组的DCR（疾病控制率）为46.7%，优于对照组的35.5%（P=0.034），差异均具有统计学意义。

　　西达本胺组患者最常见的不良事件为血液学毒性（包括中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血），基本可以通过支持性治疗加以控制。

　　ACE研究结果提示，针对接受过内分泌治疗后复发或进展的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，选择性HDAC抑制剂西达本胺联合内分泌治疗能显著改善其生存获益，可为这部分患者提供一种新的治疗选择。

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　　HER2抑制剂：

　　新适应症及跨癌种新药涌现

　　1.T-DM1乳腺癌新适应症获批

　　近日，基因泰克（Genentech）宣布，美国FDA批准其抗体偶联药物Kadcyla（ado-trastuzumabemtansine）扩大适应症，作为术后辅助疗法，治疗HER2阳性，在接受新辅助疗法治疗后，依旧有残余病灶的早期乳腺癌患者。

　　大约有15%-20%属于HER2阳性乳腺癌。对于这些患者，靶向HER2的疗法有望带来良好的治疗效果。Kadcyla（T-DM1）作为一种抗体偶联药物，它的一端是靶向HER2的抗体trastuzumab，也就是赫赛汀的主要活性成分。它的另一端则连有化疗药物DM1。按设想，这种药物能结合表达HER2的癌细胞，并对其进行杀伤。

　　该获批是基于KATHERINE的3期多中心临床试验结果。该研究纳入既往接受新辅助疗法后未达到pCR的患者，接受Kadcyla或赫赛汀的辅助治疗。

　　结果得出，相比赫赛汀组，T-DM1组的乳腺癌复发或全因死亡风险出现了显著下降，HR:50。3年后，接受T-DM1治疗的患者，有88.3%没有出现乳腺癌复发，而这一数据在对照组中为77.0%。在3年无远处复发上，T-DM1组提升了6.7%：89.7%vs83.0%。中位OS未达到。

　　我们期待这款药物能够为早期乳腺癌患者带来更好的预后！

　　2.DS-8201乳腺癌及胃癌试验结果公布

　　日前，DaiichiSankyo公司和阿斯利康公司共同宣布，双方共同开发的抗体偶联药物（ADC）trastuzumabderuxtecan（DS-8201），治疗HER2+转移性乳腺癌和胃癌的1期临床获得了积极的疗效。结果在柳叶刀杂志杂志上发布。

　　DS-8201将靶向HER2受体的全人源化单克隆抗体trastuzumab通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起。这款ADC能够在抗体上连接更多的细胞毒素，从而可能具有更好的杀伤肿瘤的效果。2017年，这款ADC被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗HER2+，局部晚期或转移性乳腺癌患者。

　　在乳腺癌I期试验中，纳入了115名HER2+转移性乳腺癌患者接受DS-8201的治疗。这些患者平均接受过7种抗癌疗法，其中86%的患者接受过pertuzumab的治疗，还有的患者接受过赫赛汀和T-DM1的治疗。

　　试验结果表明，这些患者达到59.5%的ORR和93.7%的DCR。患者中位缓解持续时间（DOR）为20.7个月，中位PFS为22.1个月。

　　另一项同期发表的研究中，44名HER2+晚期胃癌或胃食管连接部（GEJ）肿瘤患者接受了DS-8201的治疗。这些患者平均接受过3次前期抗癌疗法，其中包括trastuzumab。

　　试验结果表明，这些患者达到43.2%的ORR和79.5%的DCR。中位DOR为7.0个月，中位PFS为12.8个月。

　　如此多线治疗失败的患者，仍可以达到非常高的有效率及PFS，DS-8201确实是一股强劲，期待它在其他癌种的数据。

　　3.ZW25新药跨癌种数据公布

　　2018年11月16日，第三十界国际分子靶标与癌症治疗学研讨会上首次报告了新型双特异性抗体ZW25的持久性抗肿瘤活性，在常见的几种HER2阳性肿瘤患者中达到了82％的DCR！

　　ZW25是一种靶向HER2的新型双特异性抗体，靶点包括HER2ECD4（曲妥珠单抗结合位点）和HER2ECD2（帕妥珠单抗结合位点），是由一家成立于2003年总部位于加拿大温哥华的生物制药公司Zymeworks利用其专有的Azymetric药物研发平台设计的。

　　该药1b期试验入组了24例至少接受过3种不同方案治疗的晚期难治性、HER2阳性的肿瘤患者。由于8名患者仍在治疗当中，有17名患者接受了评估。包括8名胃癌、4名肠癌、1名胆囊癌、1名胆管癌、1名宫颈癌、1名壶腹癌、1名唾液腺癌。

　　结果表明，患者的中位PFS为6.21个月，并且13名患者的肿瘤缩小。其中7名患者肿瘤明显缩小，7名患者疾病稳定，总ORR41%，总DCR82%。

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　　TP53靶向药：

　　多种肿瘤已取得数据

　　P53（又称TP53）是一个重要的抑癌基因，其野生型使癌细胞凋亡，防止癌变。P53基因突变后，失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用，由抑癌基因转变为癌基因。在所有的恶行肿瘤中，超过50%会出现该基因的突变。

　　AZD1775属于WEE1激酶抑制剂，使P53缺陷的肿瘤细胞容易出现DNA损害，能够干扰和破坏癌细胞，达到治疗目的。下面，我们看下有关AZD1775的精彩临床数据。

　　1.AZD1775广谱抗癌

　　对AZD1775有响应的肿瘤有卵巢癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、头颈部癌、大肠癌、皮肤癌等。该研究中包括25例卵巢癌，7人治疗有效。

　　I期临床实验设计：

　　第1部分：患者接受单药AZD1775治疗后观察14天，如能耐受即转入第2部分。

　　第2部分包括2A部分：患者接受更大剂量AZD1775单药治疗和2B部分：与吉西他滨、顺铂或卡铂联合治疗。通过病案记录的肿瘤组织进行评估TP53状态。

　　最后，202名其他治疗失败的、无药可用的晚期癌症患者入组。第1部分纳入9例，2A部分纳入43例，2B部分纳入158例。

　　在176例评估效力的患者中，94例（53%）达到SD疾病控制，疗效保持稳定超过6周以上，17例（10%）实现PR，总DCR为63%。P53突变的患者中（19例）ORR为21%，而P53野生型的患者中（33例）ORR为12%。

　　2.卵巢癌：ORR达43%，OS超过一年

　　试验设计：24名对一线治疗失败的、P53突变的卵巢癌患者入组。接受AZD1775联合卡铂治疗，3周为一个疗程。

　　结果：24例患者中，21例患者可评价疗效终点，总ORR为43%，其中1例患者病程延长，占5%。中位PFS和中位OS为5.3个月和12.6个月。疗效维持时间最长的病人，已经超过了42个月，目前依然未见肿瘤复发。

　　3.头颈鳞癌：DCR达到90%

　　12名边缘可切除的晚期期头颈鳞癌患者入组。在每个周期的第1，8，15天使用顺铂和多西他赛，在每次化疗后的第2~4天分别使用125mg，150mg和175mg的AZD1775，两次/每天，每周共服用5次。

　　有10名患者可以进行有效评估，其中有5名观察到PR，ORR为50%，4名患者维持稳定，总DCR为90%。其中1名患者从术后6个月评估，并没有发现肿瘤，影像监测发现保持1.5年（539天）没有疾病；另外1名患者在手术时，没有观察到临床可检测的癌细胞。这些结果表明，AZD1775联合顺铂/多西紫杉醇治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌具有显著的抗肿瘤活性。

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　　KRAS靶向药：

　　肺癌数据公布

　　KRAS突变在肺腺癌患者中非常常见，最高可占25%，其中KRASG12D为最常见类型（占58%），目前尚无针对性的较好靶药。Bortezomib为目前在研靶药。

　　在II期研究中，纳入了16例多线治疗失败的KRASG12D突变晚期NSCLC患者，用bortezomib治疗。患者既往中位治疗线数为2。结果显示，ORR为6%（1例PR），DCR为37%。中位PFS为1.4个月，中位OS达到了13.4个月。

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　　P13K抑制剂：

　　新药的非小细胞肺癌结果公布

　　大约有13.5%的晚期NSCLC患者有PI3K/AKT/mTOR通路异常，目前在研靶向药众多，近期又报了buparlisib的最新研究结果。

　　该1期研究纳入21例经治的晚期NSCLC患者，接受buparlisib+放疗治疗。结果显示，在15例可评估的患者中，ORR为67%。总体耐受性尚可。

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　　“二代PDL1”:

　　首个PDL1及TGF-β双抗数据公布，针对HPV

　　人乳头瘤病毒（HPV）是最常见的感染之一，高危型HPV长期感染可能会导致宫颈、咽喉、肛门、直肠，生殖器官等不同部位的癌症。

　　这款名为bintrafuspalfa的在研新药最初由德国默克（MerckKGaA）开发，是一种融合蛋白，能够同时结合PD-L1和TGF-β这两个靶点。针对HPV相关癌症的双靶点策略得到了生物学研究的支持，靶向两者都有助于促进免疫系统攻击肿瘤细胞。在HPV相关癌症中，PD-L1水平有所升高，这个免疫系统的“刹车”也是目前免疫疗法最常见的检查点抑制剂的热门靶点之一。TGF-β通常存在于HPV相关癌症的肿瘤微环境中，TGF-β的表达可能是由HPV中的致癌蛋白驱动的。TGF-β可能在肿瘤生长，进展和转移中发挥作用，还可能阻碍免疫细胞浸润肿瘤。

　　bintrafuspalfa为首个公布临床数据的PDL1双特异抗体。这项1期临床研究共纳入了43例晚期癌症患者，包括宫颈癌、肛门癌和鳞状细胞头颈癌，大多数患者（36例）为HPV阳性。在所有受试者中，35%的患者对药物有反应，肿瘤缩小。在36例HPV阳性肿瘤患者中，出现缓解的患者比例还更高一些，为39%。截至数据分析，有11名患者仍在持续缓解，更有4名患者的缓解持续时间已经超过18个月，两名患者完全缓解，在治疗后未显示可检测的癌症迹象。在包括16型和18型等多种HPV感染相关的不同癌症中，都观察到了患者对药物的反应。在患者治疗后的血清样本中，基本检测不到TGF-β水平，可能说明药物已经将其从肿瘤微环境中清除。

　　所有43例患者的中位OS为16.2个月。JuliusStrauss博士指出，HPV相关癌症患者在PD-1或PD-L1治疗后，OS通常为9-11个月，相比之下，这项研究中bintrafuspalfa对生存期的改善更明显。

　　此外，患者对这款药物具有良好的耐受性，最常见的副作用包括皮疹和皮下轻微出血。

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　　AR拮抗剂：

　　获得FDA在前列腺癌优先审评

　　近日，拜耳（Bayer）公司和Orion公司宣布，美国FDA接受了该公司为雄激素受体（AR）拮抗剂darolutamide递交的新药申请（NDA），用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。同时，FDA授予该申请优先审评资格。

　　优先审评资格的授予是基于darolutamide在名为ARAMIS的3期临床试验中的表现。在这项随机双盲，安慰剂对照的3期临床试验中，1509名nmCRPC患者接受了darolutamide或安慰剂治疗。试验结果表明，darolutamide治疗组患者的中位PFS为40.4个月，而对照组为18.4个月。Darolutamide将患者出现癌症转移或死亡的风险降低了59%（HR=0.41，P<0.001）。

　　Darolutamide在nmCRPC患者中表现出卓越的疗效，而且它的副作用非常少，与安慰剂的安全性特征相当。

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　　FGFR抑制剂：

　　膀胱癌已获批，又有新药报数

　　FGFR通路异常包括扩增、突变及重排，在各个癌种中都可出现，总发生率为7%，多种药物已在研。

　　1.Erdafitinib后线有效率32.2%，成为FDA获批的首个膀胱癌靶向药

　　美国时间4月12日，Balversa(erdafitinib)获得FDA加速批准，用于治疗铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，成为首个获批的转移性膀胱癌靶向疗法。

　　该适应症基于一项2期临床试验结果，共有87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者入组。入组的患者既往都接受过至少1种方案的治疗，其中24%的患者已经接受过PD1/PDL1单抗的治疗，均告失败。Erdafitinib给药剂量为8mg，bid。结果显示，总的ORR为32.2%，其中有2.3%出现完全缓解CR。FGFR3点突变的患者，ORR为41%；FGFR3融合突变的患者，ORR为11%。FGFR2突变的患者，没有患者客观有效。患者的中位缓解持续时间为5个半月。

　　2.ASP5878控制率近40%

　　在I期试验中，纳入了51例FGFR通路异常的晚期尿路上皮癌、肝癌及肺鳞癌患者，接受ASP5878治疗，尿路上皮癌13例，肝癌24例，肺鳞癌14例。

　　剂量爬坡阶段，总ORR为2.9%（1例尿路上皮癌），DCR为37.1%。

　　剂量扩增阶段，总ORR为3.9%（2例尿路上皮癌），DCR为39.2%（三各癌种患者无差异）。

　　肝癌：24例患者的DCR为41.7%。

　　肺鳞癌：14例患者的DCR为35.7%。

　　总人群的中位PFS为2.76个月，中位进展时间（TTP）也是2.76个月。

　　更多FGFR靶向药数据可以点击以下链接查看。

　　攻克六大肿瘤，明日之星FGFR新药云集，FDA已率先批准第一个靶向药

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　　Galectin3抑制剂：

　　黑色素瘤及头颈鳞癌初步数据公布

　　一项来自意大利的研究发现，在34例接受K药治疗，且PD-L1阳性的NSCLC患者中，90%携带有galectin-3强阳性表达的患者在疾病早期即发生快速进展和恶化，而阴性表达的患者则获得疾病缓解。该研究提示galectin-3可能成为PD-L1表达以外值得探索的生物标志物。

　　Galectin-3（半乳糖凝集素-3）达促进肿瘤转化和维持转化的表型，并增强肿瘤细胞与细胞外基质的粘附并增加转移性扩散。根据其亚细胞定位，半乳糖凝集素-3可以是抑制性的或促进凋亡的。在免疫调节中，galectin-3可以调节免疫细胞活性，并有助于肿瘤细胞逃避免疫系统。Galectin-3也有助于促进血管生成。

　　GR-MD-02为一种在研Gal-3抑制剂。一项早期研究中，与K药联合治疗晚期黑色素瘤，ORR达到62.5%，明显高于K药单药治疗。

　　该1b期试验还包括6名鳞状头颈癌患者的小队列，其中ORR为33％，DCR为67％，而相比K药单药大型研究中（KEYNOTE40），ORR约为15％（36/247）。

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　　三代PD1？

　　PDL1三抗即将步入临床

　　2019年5月初，基石药业和瑞士NumabTherapeuticsAG公司宣布，双方就候选药物ND021的开发和商业化达成一项区域性独家授权协议。ND021是一种针对PD-L1，4-1BB和人血清蛋白（HSA）的单价三特异性抗体片断分子，相比目前多个在研的“二代PD1”，又新增了一个抗体片段。

　　相比其他PD-L1/4-1BB双特异性候选抗体，ND021独特的单价结构和对PD-L1的超高亲和力，有望实现更佳安全性和更好疗效。此外，通过结合HSA，ND021可拥有更长的半衰期，从而降低患者的给药频率。ND021还有望对有PD-L1表达的广谱肿瘤类型有效，并可能克服对PD-1/PD-L1抗体的原发性和继发性耐药。因此，ND021极有可能成为下一代肿瘤免疫治疗的领先药物和肿瘤联合治疗的新骨干（backbone）药物分子。

　　在临床前模型中，ND021表现出了良好的耐受性并能诱导精准的抗肿瘤反应。其独特的、合理设计的分子结构和结合性赋予了ND021多种有利的特性，这些特性可能在更广泛的癌症患者中转化为显著的临床获益。据悉，该药即将在我国展开临床试验，大家可以期待下。

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　　KIT和PDGFRA抑制剂：

　　胃肠道间质瘤I期结果公布

　　2019年4月15日，基石药业（苏州）有限公司宣布，由其合作伙伴BlueprintMedicines开发的avapritinib近期获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，在中国开展用于治疗中国不可手术切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者的I/II期研究。这是一项中国单独桥接注册性研究，包括I期剂量递增和II期剂量扩展试验，目的是评估avapritinib在中国患者中的安全性、药代动力学和疗效。

　　最常见的GIST（胃肠道间质瘤）因是由于KIT或PDGFRA基因的突变从而导致细胞生长失调。大约90％新诊断GIST的病例与这两个基因突变有关。

　　目前avapritinib已被证明对KIT和PDGFRA（主要是PDGFRAD842V突变）驱动的GIST有广泛抑制作用。2019年1月，BlueprintMedicines公布了针对晚期GIST患者的NAVIGATORI期临床研究主要数据，数据截止至2018年11月16日。

　　43例PDGFRA外显因子18突变的GIST患者，ORR为86%（一例有待确认），中位反应持续时间未达到。

　　111例4线或以上的GIST患者，ORR为22%（一例有待确认）。中位反应持续时间为10.2个月。

　　总体安全性与之前的结果一致。Avapritinib耐受性良好，大多数不良反应为1-2级。在所有患者中（237例参与试验患者），只有23例（9.7%）由于治疗相关不良反应终止治疗。

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　　Siglec-15抑制剂：

　　跨癌种研究数据公布

　　前阵子陈列平教授团队研究的siglec15（S15）靶点备受瞩目，目前已经公开了该靶点抑制剂NC318的1期试验结果。NC318是以高亲和力、特异性结合人S15的单克隆抗体，在临床前研究中发现阻断S15可以提升免疫应答并且在多种动物模型中得到炎症，有助于通过靶向巨噬细胞或表达S15的肿瘤细胞来促进抗肿瘤疗效。

　　2018年10月，陈列平教授团队启动了NC318单药治疗晚期或转移型实体瘤的1/2期临床研究。截止至19年3月31日，10种不同肿瘤的21名患者按照8mg、24mg、80mg和240mg4个剂量组接受给药，目前NC318的可耐受性很好，没有发现药物相关的严重不良事件和剂量相关毒性。

　　疗效方面，截止至19年3月31日，在13名至少接受过1次给药的患者中，1例确认PR，另6例确认SD，DCR为54%。确认为PR的患者来自8mg剂量组、目前依旧在组，而6例确认SD的患者分别来自8mg和80mg剂量组、其中4人依旧在组。此外还有8名患者在组，只是在截止日前还未接受过影像学评估。2期研究部分计划检测相关的疗效指标以及各个瘤种的应答率。在这部分，我们将入组那些S15表达升高的肿瘤类型，包括卵巢癌、NSCLC和HSNCC或是其它PD-L1低表达的恶性肿瘤，预期于20年4季度结束这部分研究。

　　参考文献：

　　1.JiangZetal.Tucidinostatplusexemestaneforpostmenopausalpatientswithadvanced,hormonereceptor-positivebreastcancer(ACE):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial.2019

　　2.https://www.businesswire.com/news/home/20190503005502/en/FDA-Approves-Genentech%E2%80%99s-Kadcyla-Adjuvant-Treatment-People

　　3.https://finance.yahoo.com/news/daiichi-sankyo-announces-two-lancet-223000176.html

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