癌症免疫疗法是近年来癌症治疗领域的一大突破。由于涉及到对免疫系统的调控，它就像是一把双刃剑，疗效与副作用同样明显——尽管它能有效让免疫系统对癌细胞展开攻击，但它也不可避免会带来和免疫反应相关的不良反应。为了减少毒副作用，医生们往往不得不减少用药的剂量。这固然增加了治疗的安全性，但也会给疗效打上一些折扣。

上周，发表在《自然》杂志上的一项研究有望为这一难题提供解决方案。研究人员们指出，通过抑制一种叫做TNF的蛋白，他们能“解除”免疫疗法的疗效与毒副作用之间的关联。也就是说，在取得较好疗效的同时，我们还能减少免疫疗法的副作用。这对于全球病患而言，是一大潜在利好。

本研究中所涉及的是一类经典的免疫组合疗法，它由抗CTLA-4抗体ipilimumab与抗PD-1抗体nivolumab组成。目前，美国FDA已批准这款组合疗法治疗包括黑色素瘤、肾细胞癌以及结直肠癌等多种癌症。“然而，大约40%的患者会出现严重的副作用。”本研究的通讯作者之一Ignacio Melero教授说道。

▲本研究的主要负责团队。从左到右：Itziar Otano, Pedro Berraondo, Maite álvarez, álvaro Teijeira, Luna Minute, Carmen Ochoa, Ignacio Melero（图片来源：Cima Universidad de Navarra）

在副作用面前，患者们不得不终止癌症的治疗，或是通过类固醇药物来缓解症状。而遇到类固醇药物都无法缓解副作用的患者，医生们的选择是一种叫做infliximab的药物，它能抑制TNF通路，从而缓解免疫反应。

面对这一现象，研究人员们提出了一个极具创意的设想——TNF抑制剂能缓解免疫联合疗法的副作用。那么如果在治疗初期就使用TNF抑制剂，是否就可以避免这些副作用的产生？

▲本研究的示意图（图片来源：Cima Universidad de Navarra）

为了回答这个问题，研究人员们使用了小鼠结肠炎疾病模型（结肠炎正是免疫组合疗法最为常见的副作用）。初步研究发现，在小鼠结肠炎模型中，如果使用靶向CTLA-4和PD-1的免疫组合疗法，就会让症状出现恶化。而如果在治疗同时使用TNF抑制剂，则可以缓解这一症状。这些结果表明，免疫组合疗法产生的副作用，以及TNF抑制剂对副作用的缓解，在小鼠和人体中有着类似的作用机制。

那么，这些TNF抑制剂是否会影响免疫联合疗法的抗肿瘤效果呢？在小鼠模型中，研究人员们也做了测试。令他们感到惊喜的是，这些TNF抑制剂非但没有让抗癌疗效打折扣，反而还能提高免疫疗法的效果！

▲抗TNF疗法不但没有削减免疫组合疗法的效果，反而还延长了小鼠生存期，并缩小了肿瘤体积（图片来源：参考资料[1]）

“我们验证发现，在免疫疗法治疗时，预防性地对TNF进行抑制，就能在动物模型中避免副作用，并提高治疗的效果。” 本研究的另一位负责人Pedro Berraondo教授说道：“这让我们能够更好地调节药物的剂量，并取得更强的抗肿瘤效果。”

下一步，研究人员们期望将这一发现推进至临床试验。如果这一结果能在患者身上得到重复，无疑带来癌症新的治疗范式。我们也期待这一重磅研究能够顺利在人体中得到应用，为全球病患带来疗效更好、副作用更少的免疫疗法。

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