晚期肝癌长期生存获益新方案：免疫-瑞戈非尼序贯治疗

　　瑞戈非尼获批用于肝癌的二线治疗，索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗已被证实显著延长总生存期。免疫治疗-瑞戈非尼序贯治疗的数据有限，但PD-1联合抗血管药物的成果报道屡见不鲜。本案例患者通过免疫治疗-瑞戈非尼序贯治疗，达到了长时间的肿瘤部分缓解，敬请欣赏下文中序贯治疗的神奇效力。

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　　确诊为肝细胞癌

　　2016年11月，68岁白人男性因腹部不适入院检查，确诊多发性肝癌合并多发双肺转移，主要病灶位于肝右叶，11×9.7cm2,肝脏IVa、V、VII阶段出现多发卫星病灶。病理显示，中分化肝细胞癌。HBV和HCV筛查呈阴性，AFP水平为2960g/L。

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　　动脉栓塞术，术后口服索拉非尼，疾病进展，原发灶增大

　　2016年12月1日，患者针对肝右叶原发灶行肝动脉栓塞术，2016年12月16日患者症状恢复正常，开始口服索拉非尼400mg，一天两次。此时栓赛术后的AFP已下降到382g/L。

　　虽然索拉非尼耐受良好，2017年2月22日，肝右叶病灶显著进展，增大到13×10cm2，此时，AFP上升至6510g/L。

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　　抗PD-1抗体联合联合抗GITR抗体，病情进展，原发灶增大

　　2017年3月14日患者参与一项1期的临床试验，接受抗PD-1抗体（nivolumab）联合抗GITR抗体（BMS-986156）治疗，2药均为240mg、2周一次。抗GITR抗体在临床前研究中证实可以抑制Treg细胞的功能和提高细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤活性。ScienceImmunology期刊发表了一篇文献证实联合使用抗PD-1抗体和抗GITR抗体可以显著提高淋巴细胞抗癌效果。

　　治疗过程中，患者的耐受性良好，仅出现2级瘙痒，无皮疹出现。4个周期后，5月8日CT复查发现肝右叶原发灶增大到12.7×17.4cm2，肝转移灶、肺转移灶进展，新发腹膜种植转移，肿瘤浸润下腔静脉和右肺动脉。此时AFP上升到8320g/L。

　　患者开始注射依诺肝素，然后改为口服的抗凝血药：阿哌沙班5mgod。

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　　瑞戈非尼剂量减少到40mg，病情部分缓解至今

　　因肿瘤影像学进展和临床恶化，6月1日，患者开始服用瑞戈非尼，由于患者体质较差，ECOG评分为3分，剂量减少至80mgod。6月8日，患者因腹痛和症状恶化而住院，入院当天的CT复查证实肿瘤进展，瑞戈非尼剂量再次下降到40mgod。在接下来的一个月里，患者逐渐康复。8月15日，CT显示肝脏原发灶缩小到12×12.8cm2，肺部、腹膜病灶消退，肺动脉栓塞未完全消退，此时AFP已从6月1日的9230g/L降至8月15日的267g/L,9月14日进一步降至18g/L。

　　2018年6月8日，CT显示肿瘤体积进一步缩小。到9月份，患者已无临床症状，开始为期数周的洲际旅行。患者继续口服40mgod的瑞戈非尼。

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　　总结

　　这是一项少见的瑞戈非尼三线治疗肝癌肺转移的案例，一线的索拉非尼和二线的PD-1抗体联合GITR抗体患者耐受均良好，但最后都进展。瑞戈非尼结构上和索拉非尼相似，但瑞戈非尼的中心苯环中多了一个氟原子导致更强的疗效，不过考虑到患者体质差、不耐受等因素，剂量减少到40mg。

　　索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗有数据支持，2019EASL大会报道索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗的中位OS为25.3月，高于索拉非尼单药治疗的OS:12.3月，P=0.001。研究者积极建议有必要提高晚期HCC患者索拉非尼转向瑞戈非尼的转化率。

　　免疫治疗-瑞戈非尼序贯治疗也有数据支持，也是患者目前最可能的作用机制。Regorafenib是一种强效的VEGFR2和VEGFR3抑制剂，关于血管生成抑制剂与抗pd-1治疗的协同作用有临床前和临床数据证实。一项针对晚期肾癌的临床试验显示，nivolumab治疗肾癌患者时加入贝伐单抗，有效率由42%提高到53%。另一项Ⅱ期试验结果显示，贝伐单抗联合阿特珠单抗对比舒尼替尼一线治疗PD-L1阳性肾癌患者，显著改善中位PFS(14.7月vs7.8月，P=0.095)，有效率也显著提高（46%vs27%）。

　　Reference：Prolongedtumorresponseassociatedwithsequentialimmunecheckpointinhibitorcombinationtreatmentandregorafenibinapatientwithadvancedpretreatedhepatocellularcarcinoma

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