甲状腺癌：女性发病率极高 替尼类药物大显身手

　　甲状腺癌，恶性程度虽不及肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等“大癌”，却为女性高发癌症病种，位居女性常见恶性肿瘤的前5位，且近几十年发病率仍在增长。本稿件在简要介绍其流行病学、组织分型、临床诊断的基础上，着重介绍上市及在研药物，尤其是在该领域大显身手的替尼类靶向药物。

　　1.流行病学简介

　　☆~国外

　　2017年美国癌症统计数据指出，甲状腺癌（TC）的发病率约占全部恶性肿瘤的3.4%，其在内分泌系统恶性肿瘤中发病率居于首位，且女性发病率显著高于男性。2010~2014年，美国平均每年新发病例63229例（每年增长5%），其中89.4%为乳头状癌，4.6%为滤泡状癌，Hürthle细胞癌、髓样癌及未分化癌较少见分别占2.0%、1.7%、0.8%。

　　☆~国内

　　2019年1月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据（2015年登记资料）。2015年全国甲状腺癌方面（对比其他恶性肿瘤），男性发病率在前10位开外，但女性发病率却高达8.49%，位列女性主要恶性肿瘤发病第4位（前3为乳腺癌、肺癌、结直肠癌）。

　　附图：1975~2015美国甲状腺癌发病趋势

　　（2018~美国国家癌症研究所）

　　2.甲状腺癌疾病经典分类

　　甲状腺癌组织学类型包括源自甲状腺滤泡上皮细胞的乳头状甲状腺癌（PTC），滤泡性甲状腺癌（FTC），二者统称为分化型甲状腺癌（DTC），来源于滤泡旁C细胞的髓样甲状腺癌（MTC），未分化甲状腺癌（ATC），分别约占甲状腺癌的88%，8%，1.5%和1%。

　　☆~分化型甲状腺癌

　　在过去的30年，甲状腺癌的检出率增加了240%，增加的部分大多数为PTC。PTC是分化型甲状腺癌中最常见的类型，根据不同的特征性核标志物，PTC又分12种组织学亚型，包括经典型、高细胞型、弥漫硬化型、透明细胞型、柱状细胞型、微小癌、大滤泡型等。其中，高细胞型是预后不良的实体肿瘤之一，在近80%的此种肿瘤中发现BRAFV600E突变。

　　☆~髓样甲状腺癌

　　髓样甲状腺癌是一种罕见的恶性肿瘤，起源于分泌降钙素的甲状旁腺C细胞。MTC患者放射性碘或甲状腺激素治疗无反应，一般认为只能通过完全切除甲状腺肿瘤治愈，但对于初次手术后残留或复发或存在远处转移患者，最合适的治疗方案不甚清楚。

　　☆~未分化甲状腺癌

　　未分化甲状腺癌在甲状腺癌中所占的比例不足2%，与分化良好的甲状腺癌相比更具侵袭性，也是造成甲状腺恶性肿瘤死亡的主要原因，中位生存期仅为6个月。常规甲状腺癌的治疗方法比如放射性碘和甲状腺激素治疗，对ATC的作用甚微，导致预后极差。

　　（滤泡性and乳头状）

　　3.甲状腺癌的诊断

　　☆~Ｂ超检查

　　超声检查是甲状腺疾病最简单便捷的检查手段，可以明确肿瘤物或结节的数量、大小、范围、血供状况以及包膜的完整性，同时对明确颈部肿大淋巴结的数量、大小及与周围组织的粘连有一定的诊断价值。

　　☆~CT及MRI检查

　　在甲状腺组织发生癌变或者其他变化时，同时会出现甲状腺储碘细胞被破坏的现象。由于组织中含碘量下降，在CT检查时可见组织中呈现低密度影，因此CT检查对甲状腺疾病的诊断有一定的临床价值。而MRI具有多方位成像、扫描范围广以及对软组织分辨率高的特点，可以较敏感地反映肿瘤组织的信号变化，明确肿瘤的位置。

　　☆~细针抽吸活检术（FNA）

　　FNA细胞学检查是甲状腺疾病诊断中一次里程碑式的改变，它是一种简便、易行、准确性高的甲状腺形态学检查，对甲状腺良恶性疾病的鉴别诊断十分有效，敏感性和特异性都高于85%。该检查具有不需麻醉、并发症少、可以反复穿刺等优点。而且，在有较好的病理科医师配合的情况下，该检查对甲状腺癌的确诊效率较手术高２倍左右，同时可以降低50%左右的甲状腺手术率。

　　4.已获批上市药物

　　目前，美国FDA批准用于甲状腺癌治疗的药物，分别为乐伐替尼（Lenvatinib）、达拉非尼（Dabrafenib）、曲美替尼（Trametinib）、卡博替尼（Cabozantinib）、凡德他尼（Vandetanib）及索拉非尼（Sorafenib）等。

　　☆~乐伐替尼

　　乐伐替尼，同为TKI，2015年2月获美国FDA批准上市，适用于有局部复发或转移、进展性DTC患者及RR-DTC患者的治疗；2016~2017两年间的年均销售额在2~3亿美元之间。一项研究纳入21个国家的392例碘治疗失败的复发或转移性DTC患者，入组条件为可接受有其他酪氨酸激酶抑制药治疗史的患者；392例患者随机分为乐伐替尼组和安慰剂组，治疗后乐伐替尼组患者的总缓解率为64.8%，明显高于安慰剂组的1.5%（P＜0.001）。虽然乐伐替尼的不良反应略大，但基于其明显的PFS改善和肿瘤缓解，美国FDA批准了其治疗放射性碘治疗失败DTC的适应证。

　　☆~达拉非尼

　　达拉非尼，由GSK研发，2013年5月获FDA批准上市。甲磺酸达拉非尼可以抑制部分BRAF的突变体V600E，V600K和V600D，其在体外的IC50分别为0.65nM，0.5nM和1.84nM。达拉非尼也可以抑制野生型BRAF和CRAF，IC50分别为3.2nM和5.0nM，及在较高浓度抑制其它激酶，如SIK1，NEK11和LIMK1。该药与曲美替尼联合用药，用于治疗被FDA批准试验所证实存在BRAFV600E或V600K突变的不能切除的或转移性的黑色素瘤和晚期或转移性未分化型甲状腺癌。

　　☆~曲美替尼

　　曲美替尼，由GSK研发，2013年5月获美国FDA批准上市。曲美替尼是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2激活，及MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号调节激酶（ERK）通路的上游调控因子，能促进细胞增殖。BRAFV600E突变导致BRAF通路（包括MEK1和MEK2）的组成性激活。曲美替尼能在体外和体内抑制BRAFV600突变-阳性的黑色素瘤细胞的生长。该药作为单药与达拉非尼联合用药，用于治疗被FDA批准试验所证实存在BRAFV600E或V600K突变的不能切除的或转移性的黑色素瘤和晚期或转移性未分化型甲状腺癌。

　　☆~卡博替尼

　　卡博替尼，靶点主要包括VEGFR1、VEGFR2、RET、MET等；2012年美国FDA批准卡博替尼应用于治疗MTC；该品种近5年年均销售额＜1亿美元。一项Ⅲ期临床试验对比了卡博替尼与卡铂的治疗效果，研究共入组330例转移性MTC患者，给予患者卡博替尼或卡铂140mg治疗，结果显示卡博替尼组患者的中位PFS为11.2个月，而卡铂组患者的中位PFS仅为4.0个月。

　　☆~凡德他尼

　　凡德他尼，小分子多靶点TKI，2011年4月被美国FDA批准用于治疗不能手术的晚期MTC的口服多靶点多激酶抑制药。一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期试验（ZETA），共纳入331例局部进展或转移的MTC患者，结果显示凡德他尼组患者的中位PFS比对照组患者延长了约11个月，疾病控制率比对照组患者提高了16%。

　　☆~索拉非尼

　　索拉非尼，多靶点药物，2005年已被美国FDA批准上市；该品种近5年年均销售额在10~15亿美元之间。基于一项随机双盲Ⅲ期临床试验，入组417例碘治疗失败的复发或转移性DTC患者，入组患者随机接受索拉非尼（400mg，每天1次，口服）或安慰剂治疗。研究发现，与安慰剂相比，索拉非尼可以延长DTC患者的无进展生存期（PFS）多达5个月，明显改善了转移性RR-DTC患者的生存情况，也因此索拉非尼被美国FDA批准用于治疗放射性碘治疗失败DTC的适应证。

　　5.临床阶段在研药物

　　现阶段，已进入临床在研用于甲状腺癌的抗肿瘤药物近于10个，其中国内开发较为深入的为泽璟生物开发的甲苯磺酸多纳非尼，以及和记黄埔开发的索凡替尼。

　　☆~甲苯磺酸多纳非尼（DonafenibTosylate）

　　甲苯磺酸多纳非尼，是泽璟生物研发的氘取代索拉非尼衍生物，是一款口服多激酶抑制剂，具有双重的抗肿瘤作用：通过抑制丝氨酸-苏氨酸激酶（Raf/MEK/ERK）信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖；通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。甲苯磺酸多纳非尼拟用于治疗多种癌症，其中用于二线治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的研究，目前处于临床III期阶段（CTR20180191）。

　　☆~索凡替尼（Sulfatinib）

　　索凡替尼，由和记黄埔医药自主研发，口服新型血管免疫激酶抑制剂，选择性靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR），成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和集落刺激因子-1受体（CSF-1R）；对甲状腺癌（包括甲状腺髓样癌和分化型甲状腺髓样癌）处于临床二期（NCT02614495、CTR20150824）。

　　附表：部分国内甲状腺癌临床试验

　　数据来源：

　　1、药智数据

　　2.EvolvingUnderstandingoftheEpidemiologyofThyroidCancer.2018

　　3.Sidepopulationcellsinanaplasticthyroidcancerandnormalthyroid.2018

　　4.TheCurrentHistologicClassificationofThyroidCancer.2019

　　5.中国临床试验数据

　　6.CNKI

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