三阴性乳腺癌耐药是可逆的!靶向药物正在临床试验中

　　乳腺癌是我国女性第一大癌症。不过，随着治疗手段的进步，乳腺癌已成为生存率较高的癌症之一，大部分患者只要能在早期发现，并且接受规范治疗，五年生存率高达80%以上。

　　然而，三阴性乳腺癌除外。因其转移、复发率高，三阴乳腺癌被称为“最难治疗的乳腺癌”。

　　三阴性乳腺癌好发于小于40岁的年轻女性的乳腺癌，占所有乳腺癌类型的15%-25%。所谓“三阴”，是指这类患者体内雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人体上皮细胞生长因子受体2(HER2)都为阴性。

　　这意味着，内分泌治疗和针对Her-2的靶向治疗对这种癌症统统不管用。

　　标准治疗方法是接受新辅助化疗(NAC)后再手术切除。化疗对近一半的三阴性乳腺癌患者非常有效，可其余的患者则完全不会对新辅助化疗产生反应，而目前尚无批准的新疗法来代替化疗。同时，对新辅助化疗产生反应的患者，有30~50%会出现NAC抗药性，导致生存率较低。

　　因此，了解癌细胞是如何产生耐药性的，有助于我们确定新的靶点。

　　近日，美国MD安德森癌症中心的研究人员发现，三阴性乳腺癌(TNBC)细胞对一线或新辅助化疗产生耐药性，并非永久性的，而是短暂地激活保护细胞的分子通路。

　　发表在《科学转化医学》上的这项研究还发现了一个弱点，可能为耐药TNBC提供一种新的治疗选择。在这些被激活的途径中，有一个代谢过程，被称为氧化磷酸化。MD安德森研发部门发现可以开发针对氧化磷酸化的小分子靶向药物。

　　为研究TNBC细胞是如何对治疗产生耐药性的，研究人员利用由MD安德森领导的阿耳特弥斯临床试验(ARTEMIS)中登记的患者的肿瘤样本，创建了TNBC的小鼠模型，即患者来源的异种移植(PDXs)。

　　注册青蒿素的患者在接受新辅助化疗前后接受肿瘤活检，以发现为什么有些肿瘤具有耐药性，并找出更有效的治疗策略。这项工作是MD安德森“癌症登月计划”项目的一部分。

　　Piwnica-worm的团队发现了几种PDX模型，它们一开始对化疗有反应，但最终产生了耐药性，肿瘤恢复了生长。然而，如果停止治疗，残余肿瘤再次对化疗敏感，说明耐药性只是暂时的。

　　在显微镜下，肿瘤在治疗过程中表现出明显的变化，但再生肿瘤与治疗前相似。此外，对单个癌细胞的分析显示，治疗后癌细胞的异质性保持不变，这表明化疗并不是针对一小部分细胞耐药。

　　基因表达变化的表征揭示了部分在耐药状态被激活的通路，这些通路在停止化疗时再度被关闭。研究人员证实，许多这些分子变化反映在ARTEMIS患者的组织活检中。

　　为了寻找治疗TNBC的新靶点，研究人员发现，这些细胞依赖于氧化磷酸化来产生能量。该途径是IACS-10759的靶点，这是MD安德森的治疗研发部门发现并开发的第一个小分子药物。

　　为此，研究人员尝试在化疗后用氧化磷酸化靶向药IACS-10759治疗PDX小鼠，并观察协同效应。结果发现：治疗效果优于单药。这提示联合疗法和IACS-10759可以延长化疗的治疗反应时间。IACS-10579目前正在进行多种血液和实体肿瘤的临床试验。

　　该研究的主要研究人员Piwnica-Worms博士表示：“该研究提供了一个令人信服的理论基础，这样就可以根据这些来开发联合疗法，从而更好地治疗三阴性乳腺癌。我们也希望耐药的患者以后可以避免使用化疗，而是采用靶向治疗，以减少不必要的治疗和严重的副作用。”

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