克唑、布加、劳拉、阿来替尼相继耐药后，布加替尼5线再挑战治疗强势扭转！

　　ALK阳性被称作肺癌患者中的“钻石突变”，因为有众多的靶向药可供使用，并且有着不错的疗效。但针对最容易发生的中枢神经系统（CNS）方面，克唑替尼和色瑞替尼不尽如人意，新一代ALK抑制剂布加替尼、阿来替尼和劳拉替尼表现出了很好的颅内疗效，本文介绍的这个患者，在确诊后8年里经历了6次疾病进展，令人惊讶的是，在尝试多种治疗方案后，5线接受了布加替尼再挑战治疗，依然达到了不错的疗效。

　　一、病情介绍

　　一名46岁女性于2005年确诊为肺腺癌（pT1N0R0），并接受了局部的肺叶切除术。2011年6月，因发现淋巴结转移，取手术活检标本分析提示ALK+，但当时ALK抑制剂还未问世。病人接受贝伐单抗联合化疗治疗，评估为部分缓解，在停药后立即出现局部复发。

　　二、ALK-TKI药物治疗治疗过程

　　2012年3月，病人开始接受克唑替尼治疗（250mg,每天两次)，表现出持续的部分缓解。但此后不久，出现了CNS转移：2013年5月出现颅内转移，2014年5月出现脊髓转移。在第一次和第二次(即2013年5月和2014年5月)出现CNS转移后，由于新一代ALK抑制剂还没有上市，病人采用全脑放疗和立体定向放射治疗。2015年5月，当MRI显示脊髓损伤后，病人进入了ALTA试验，接受了布加替尼（Brigatinib）治疗，并表现出部分缓解。

　　2016年10月，由于新发下段胸椎转移灶，病人出现了截瘫症状。随后转为劳拉替尼（lorlatinib，100mg，每天一次）治疗，病人神经功能迅速改善，最终鞘内病变完全缓解，颅内症状保持稳定。劳拉替尼持续使用至2017年6月后，CNS还是出现了疾病进展，影像显示右额叶新发直径4mm病灶，病人也出现头晕症状，她接着接受了阿来替尼(Alectinib)治疗，表现出持续一年多的完全缓解，直到2018年11月，MRI检查显示幕下、小脑和皮质区有多个病灶，直径可达6mm。

　　由于没有其他的更好的治疗方案，从2018年11月开始，病人接受了布加替尼再挑战治疗。随后检查发现，并且没有出现布加替尼相关的副反应。

　　左图：2018年11月检查发现颅内新发病灶

　　右图：布加替尼再挑战治疗3个月后，颅内转移瘤消失

　　三、再挑战治疗值得尝试

　　对于ALK+非小细胞肺癌患者，虽然靶向药物众多，由于容易出现CNS病灶转移，如何选择最佳的序惯治疗方案仍然是一个难题。在劳拉替尼治疗失败后，化疗是可供选择的治疗方案，但CNS疗效欠佳，为了避免CNS长期的损伤，也应该避免反复的放射治疗。

　　研究表明，布加替尼、阿来替尼、劳拉替尼有非常好的CNS活性。在本案例中，劳拉替尼耐药后，病人选择阿来替尼获得持久的完全缓解，在阿来替尼耐药后，布加替尼又表现出了很好的CNS疗效。

　　目前还没有关于布加替尼后线治疗的其他的案例，但本案例提示，ALK-TKI再挑战治疗似乎是可行的。Shaw等人也报告过一个再挑战治疗的案例，病人在克唑替尼耐药后接受了劳拉替尼治疗，而劳拉替尼治疗出现新发病灶后，病人对克唑替尼再次表现出敏感，病人的癌种相关症状和肝衰竭因再挑战使用克唑替尼治疗后出现了缓解。随后的肿瘤组织测序显示，ALKL1198F突变使其对劳拉替尼产生耐药性，但同时增强了与克唑替尼的结合，从而抵消了了C1156Y变异的影响。

　　在实际临床中，对于病灶发展局限于中枢神经系统的患者，ALK-TKI耐药后再取组织做基因检测分析是不现实的，如果没有其他更好的治疗方式，尝试进行再挑战治疗或许是潜在的选择，当然，我们也希望能有更多的相关研究开展。

　　四、布加替尼对比阿来替尼一线、二线试验研究回顾

　　目前，布加替尼及阿来替尼头对头对比试验正在进行，用于晚期非小细胞肺癌患者克唑替尼耐药后的二线治疗，后面我会详细介绍，我们先来看看布加替尼、阿来替尼分别对比克唑替尼的一线、二线试验数据，

　　1、二线应用比拼，布加替尼似乎略胜一筹

　　ALTA试验评估了克唑替尼耐药后布加替尼两种剂量下的疗效,这是一个随机的、多中心、开放标签的二期试验，纳入了222例既往接受克唑替尼只耐药的ALK+患者，随机分至布加替尼两个剂量组（90mg、QD与180mg/QD），用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。

　　结果发现，在ORR方面，180mg组比90mg组更佳（54%：45%），在PFS方面，OS方面，180mg组均体现出了更好的疗效。PFS方面,180mg与90mg组分别为12.9个月、9.2个月；OS方面，两者都未达到，而1年OS率方面，180mg与90mg组分别为80%、71%。

　　NP28673和NP28761研究分析了阿来替尼治疗克唑替尼耐药的ALK+患者。这两个研究均为II期试验，综合分析得出结果ORR为51.3%，DCR为78.8%，中位DOR为14.9个月，中位PFS为8.3个月，中位OS为26个月。

　　脑转移患者的ORR是64%，CR为22%，平均持续时间为11.1个月。证实了阿来替尼对脑转移患者同样具有很好的有效率。

　　二线以上疗效对比，各个ALK-TKI之间汇总研究发现，布加替尼中位PFS达到了16.3-16.7个月之长，胜过其他TKI。ORR对比，布加替尼再次夺得76%最佳疗效。相比之下，艾拉替尼的中位PFS为7.1-8.9个月，ORR为36%-52%。

　　在脑转移患者的研究中，180mg布加替尼组患者ORR达到了67%，而阿来替尼组达到了75%，似乎阿来替尼对于脑转移患者疗效更好，但样本量太少，期待接下来的研究数据。

　　2、一线应用大比拼，势均力敌

　　一项名为ALTA-1L的全球多中心，随机对比3期临床试验评估了布加替尼对比克唑替尼一线治疗的疗效，共纳入275名（治疗线≤1）未使用过ALK-TKI的晚期ALK+NSCLC患者，分组后接受布加替尼（180mg,qd）或克唑替尼(250mg,qd)治疗。

　　研究发现，PFS、ORR均显著优于现有一线疗法克唑替尼（PFS:未达到vs9.8m；ORR：71%vs60%。），1年PFS率为布加替尼67%vs克唑替尼43%，在1年的缓解持续时间率，布加替尼也优于克唑替尼（75%vs41%）

　　ALEX临床研究对比了阿来替尼与克唑替尼一线治疗的疗效，共纳入31个国家，161个地方，303例未经治疗的ALK阳性的NSCLC患者，其中包含CNS无症状进展的患者。按照1:1的比例随机分配到阿来替尼组(n=152，600mg/Bid)和克唑替尼组(n=151,250mg/Bid)进行治疗。

　　PFS，阿来替尼组≥25.7m，目前尚未达到，克唑替尼组10.4m，阿来替尼组延长≥15个月PFS；ORR，阿来替尼组是79%(95%CI,72-85)，而克唑替尼组是72%(95%CI,64-79)(P=0.1652)。

　　综合这两个试验来看，一线布加替尼及阿来替尼的疗效都超越了既往的一代TKI克唑替尼

　　1）两个二代药PK，在PFS方面，虽然两者都没有达到，超过了大多数肺癌靶向治疗的12个月PFS，两个二代TKI疗效令人惊叹。

　　2）再看ORR，布加替尼组较克唑替尼组提高了11%（71%vs60%）、阿来替尼组较克唑替尼组提高了7%（79%vs72%），两者实力相当，布加替尼似乎可以更好的提高ORR，但这不是头对头比较，没法下定论。

　　3）接下来看入脑能力，布加替尼组的颅内ORR为67%，较克唑替尼组提高了50%；阿来替尼组为81%，较克唑替尼组提高了31%。从ORR数值来看，阿来替尼达到了更高值81%，但是由于两个试验中患者情况的不同，无法对比。再从较客观的ORR提高值来看，布加替尼似乎更高，能更明显的与一代TKI拉开差距。

　　总的来看，在总的ORR和脑转移患者ORR方面，布加替尼组提高的更多，我们也期待一线的布加替尼与阿来替尼的直接对比。

　　3、抉择用药：布加替尼or阿来替尼？如何序贯？

　　国内指南推荐

　　CSCO指南最新版，对于ALK+的非小细胞肺癌患者，指南有了较大的改变。对于一线治疗，I级推荐中，阿来替尼为优先推荐（1A证据）。对于二线治疗，无症状患者，新增II级推荐一线克唑替尼耐药后可用阿来替尼或色瑞替尼（1类证据）；对于有症状伴多发进展患者，I级推荐新增一代TKI一线治疗失败后用艾乐/色瑞替尼。

　　考虑到布加替尼目前还没有在中国上市，所以目前的指南还没有将布加替尼写进来，但我们也看到布加替尼的疗效如此优异，希望能早日上市。

　　虽然指南里推荐了阿来替尼作为一线治疗，但目前阿来替尼还未进医保，价格高昂，而相比之下克唑替尼价格要便宜很多，相信广大患者一线治疗时还是会首选克唑替尼。我们这里来探讨一下最佳的治疗模式。

　　一线用药抉择

　　我们可以发现，一线使用克唑替尼，耐药后再选择二代ALK-TKI，总的PFS其实比一线直接用阿来替尼要短，而布加替尼的一线治疗的PFS尚未达到，不过可以肯定的是，PFS与阿来不会相差太多，甚至会更优一些，所以综合来看，患者一线使用布加替尼或阿来替尼比一线使用克唑替尼，耐药后再选择阿来替尼、布加替尼获益更大。

　　耐药后处理

　　克唑替尼耐药后，究竟该选择布加替尼好，还是阿来替尼好呢？根据一项汇总了二线使用色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼后耐药的耐药原因分析，我们发现发现，在使用布加替尼耐药后的患者中，占了半数以上都是G1202R突变，而这个刚好就是第三代ALK-TKI劳拉替尼的敏感靶向位点，可以有效序贯劳拉替尼，说明二线选用布加替尼更有利于三线劳拉替尼的序贯用药。

　　二代ALK-TKI耐药后可能的基因突变位点

　　后线保底治疗

　　多种TKI治疗进展后，其实仍可以用布加替尼保底。今年ELCC大会就报道了布加替尼在真实世界数据，在一代、二代，甚至三代TKI耐药后使用布加替尼，都可以起效。除了熟悉的劳拉，布加替尼的后线保底能力在真实世界中得到了认证。下图看出，对阿来替尼耐药的患者，序贯布加替尼治疗，还可以用上8.72个月。

　　五、福利来袭，全球三期，布加替尼对比阿来替尼二线治疗ALK+患者试验招募正在进行

　　相信您已经被布加替尼强势的表现所折服，近日，我们对接了一项针对ALK融合的全球性III期研究。试验目前已经重磅开展，将同为二代TKI的布加替尼及阿来替尼做头对头对比，用于晚期非小细胞肺癌患者克唑替尼耐药后的二线治疗。

　　如果入组成功，患者将免费使用布加替尼或者阿来替尼治疗，直至疾病进展或无法耐受的副作用，这意味着，每月将会省去数十万港币的治疗及检查费用！近日，已经有第一位成功入组的患者，并随机分到布加替尼组治疗，也成为大陆及香港第一位入组接受布加替尼治疗的患者！祝他抗癌成功！后续我们也将详细分享入组历程，帮助更多患者！

　　参考文献：

　　1.Evidence-BasedTreatmentforALKandROS1Rearrangement-PositiveNSCLC

　　2.PhaseIIALTA:BrigatinibHasPromisingActivityinCrizotinib-RefractoryALK+NSCLC

　　3.PhaseIIALTA:BrigatinibHasPromisingActivityinCrizotinib-RefractoryALK+NSCLC

　　4.Intracranialremissionwithbrigatinibrechallengeasfifth-lineALKinhibitiontherapyinalungcancerpatient

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