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日本惊爆O药脑部不良反应,临床如何处理PD1引起垂体炎?

发表时间:2019-05-15 16:52:00

  近日,日本报道了PD1单抗O药(Opdivo)治疗导致11人脑部严重不良反应、1人死亡的消息刷爆了微博及朋友圈,引起网友们对免疫治疗副作用的高度重视。免疫所介导的垂体炎,是PD1/PDL1单抗引起的一类发生率不高但较为隐匿的不良反应,前期忽视可能导致死亡。但是是药都会有三分毒,重点是如何处理。今天,小编以案例形式给大家分享临床报道,并讨论PD1/PDL1引起垂体炎该如何诊治及预防。


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  免疫治疗介导垂体炎副反应


  目前日本生产企业小野药品已于Opdivo的说明书中追加“下垂体功能障碍”及肾上腺功能异常的重大副作用。


  免疫治疗介导垂体炎多见于CTLA4抑制剂(伊匹单抗)以及其与PD1单抗的联合治疗。研究报道的伊匹单抗3mg/kg、伊匹单抗10mg/kg以及伊匹单抗联合O药治疗中的垂体炎发生率分别为1%、16%和8%。PD1单抗K药的发生率为0.6%(包括各级,4级发生率<0.1%),O药发生率为0.4%(造成永久停药占0.1%)。临床如何去识别免疫治疗引起垂体炎?如何治疗?以下以案例来细说。


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  垂体炎临床完整案例展示


  1.PD1单抗O药治疗黑色素瘤及肺癌引起垂体炎


  一55岁男性晚期黑色素瘤患者,用达卡巴嗪进展后,接受O药(2mg/kg,3周1次)治疗。O药首次给药84天后,患者出现输注反应,血氧饱和度和血压降到90%和80/50mmHg,遂停药,给予氧气吸入及氢化可的松琥珀酸钠100mg。治疗后恢复正常。两天后,患者出现恶心、厌食及不适感,且只能进食流质,体重在1周内下降了5公斤。患者继而出现腿部肌痛及低血压,不过抽血检查未见电解质紊乱或低血糖,甲状腺素水平也正常。


  医生怀疑肾上腺功能障碍,先给予10mg氢化可的松(皮质醇)治疗,MRI下垂体形状和大小正常。进一步检查发现促肾上腺皮质激素(ACTH)及皮质醇水平降低,分别为1pg/mL(参考范围7.2-63.3)和0.5μg/dL(参考范围4.0-19.3),确诊为O药介导的脑垂体炎。于是,氢化可的松剂量被加大至30mg,患者症状改善,13天后出院,无其他垂体激素水平的异常。患者继续接受第5周期的O药,直到完成8个治疗周期,因甲减及间质性肺炎而停止治疗。患者目前尚存活,肿瘤病灶稳定SD。


  MRI下显示正常的垂体形状和大小


  另一个是63岁的日本女性患者,于2008年5月确诊为食管鳞癌后接受了放化疗后,在2010年1月行挽救性手术。期间,患者因放疗而出现甲减,服用左旋甲状腺素(75μg/d)。2014年3月,患者发现右上肺肿块,病理确诊为肺腺癌,无EGFR/ALK突变,接受4周期化疗后进展,用O药3mg/kg,2周一次二线治疗,达到部分缓解,持续了17个治疗周期。


  患者突然出现厌食、疲乏及肌痛,无法行走,体重下降4kg,血压从之前的121/67mmHg降到77/57mmHg,心率为111次/分(之前是76次/分)。实验室检查发现低钠血症(血钠117mEq/L)、低皮质醇1.6μg/dL,低硫酸脱氢表雄酮39ng/mL,以及高水平的肌酸激酶(180IU/L)、C反应蛋白(1.86mg/dL)、醛固酮(26.1ng/dL)、血浆肾素活性(11.1ng/mL/h)和TSH(11.01μIU/mL)。因怀疑肾上腺功能不全,遂将氢化可的松替换成皮质类固醇(15mg/d)替代治疗。2天后,患者行ACTH释放试验确诊继发性肾上腺功能不全。进一步进行垂体激素动态测试及生长激素释放肽-2负荷测试,以及结合脑MRI发现对称的圆形的稍微增粗的垂体柄盒垂体高度5.6mm,确诊为O药介导的垂体炎引起肾上腺功能不全。人类白细胞抗原(HLA)分型显示存在1级基因A*24:02/26:01,B*15:01/59:01,C*01:02/03:03,以及2级基因DRB1*04:05/12:02,DQB1*03:01/04:01,DQA1*03:03/06:01,DPB1*04:02/05:01。


  经激素治疗后,患者症状改善,低钠血症得到纠正。考虑到大部分PD1介导的垂体功能障碍为永久性,患者继续口服氢化可的松替代治疗,同时完成了第18个周期的O药。2017年4月,脑MRI显示垂体形状正常,高度4.4mm,提示垂体炎改善。内分泌检查无其他垂体炎继发性疾病。


  下表为患者O药治疗17个周期后突然出现厌食及乏力时做的检查结果。


  图A-C为确诊肾上腺功能不全时,bMRI下的脑下垂体形状改变、增大;图D-F为激素治疗后下垂体大小及形状逐渐恢复正常。


  小结:以上两例患者在PD1治疗期间出现乏力、厌食等症状后,检查都发现以肾上腺为主的激素分泌水平紊乱,虽然不伴有典型的垂体MRI异常,但是服用激素替代疗法后都得到了改善,因此可以判断是垂体炎。第二个案例中,日本多项免疫治疗介导的糖尿病案例报道,患者常常存在引起易感性的基因,如单倍体HLA-DRB1*04:05-DQB1*04:01及HLA-B*40:02。也有一些研究说明这些基因表达与免疫介导内分泌疾病有关。因此,对于出现PD1介导内分泌疾病的患者,很有可能是遗传性自身免疫多腺体易感人群,临床也应该注意垂体炎或其他内分泌疾病的发生,反之,出现垂体炎的患者也应该注意其他内分泌疾病发生。


  2.PDL1单抗阿特珠单抗引起垂体炎的2个案例


  一61岁晚期非小细胞肺癌患者,接受了化疗、射波刀治疗进展后,再用阿特珠单抗(atezolizumab,Tecentriq)1200mg,3周1次,肿瘤病灶稳定。19个治疗周期后,患者出现乏力不适感、胃口差及腹泻。检查发现嗜酸性粒细胞增多(14%),ACTH及皮质醇为3.5pg/mL及0.2μg/dL。垂体前叶功能激发试验显示生长激素、催乳素及促甲状腺素正常,并且基础LH/FSH(黄体生成素/卵泡生成素)及睾酮水平仍维持。相反的,ACTH及皮质醇对胰岛素耐受试验的反应减弱。脑MRI显示垂体前叶萎缩。因此判断为阿特珠单抗介导垂体炎引起ACTH分泌减少。遂启用氢化可的松替代治疗(15mg/d),患者症状改善,继续阿特珠治疗。2年后,垂体炎依然存在及ACTH分泌不足依然存在,替代疗法继续进行。


  另一例为68岁男性晚期NSCLC患者,用阿特珠单抗1200mg,3周1次治疗52周(18周期)后,突然出现食欲减退及乏力不适感。患者嗜酸性粒细胞增加(7.5%),ACTH及皮质醇水平为13.7pg/mL及4.9μg/dL。经激发试验,观察到促肾上腺皮质激素和皮质醇对胰岛素耐受试验的反应减弱,其他垂体前叶激素的反应没有损伤。MRI显示垂体无明显异常。经氢化考的松替代治疗,症状缓解。13个月后,激素仍维持。


  下表为两个案例用了PDL1出现乏力及食欲下降后的血液检查结果


  上图所示,两个患者出现阿特珠单抗介导垂体炎后MRI下未见垂体形态出现明显异常。


  小结:以上两个患者都是经过阿特珠单抗治疗后,出现嗜酸性粒细胞增多,促肾上腺皮质激素和皮质醇对胰岛素耐受试验的反应减弱的情况,但不伴有影像学异常。经氢化可的松替代治疗后,长期稳定维持,并且还能接受免疫治疗。


  3.免疫治疗引起的垂体炎其他案例


  另外,在台湾的一项研究中也报道了免疫介导垂体炎的一系列个案。从下表可以看出,患者接受的免疫抑制剂包含O药、K药、CTLA4抑制剂及联合治疗等多种方案,在免疫治疗开始的3-13个不等周期之间都可以出现垂体炎。另外,垂体炎的主要症状包括胃肠道反应(恶心、食欲下降、呕吐),高血压,乏力,消瘦等等。值得关注的是,多数患者在垂体炎发生后都引起了肾上腺的分泌异常,只有部分为甲状腺,因此临床上遇到免疫治疗期间肾上腺分泌异常应该特别关注。


  发现垂体炎后,患者都进行了氢化考的松或可的松,或左旋甲状腺素的替代治疗。部分患者的激素水平可以恢复正常,但也有发生进展的情况。


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  临床症状及诊断


  虽然垂体炎的最终诊断只能通过经蝶活检标本的组织学来实现,但可以通过评估垂体激素的MRI扫描和内分泌激素来进行非侵入性诊断。


  1.MRI确诊:


  垂体瘤的独特MRI特征包括垂体前叶对称性放大,偶尔伴有柄增厚和垂体后叶增强。不过,免疫治疗介导垂体炎的腺体增大可以是轻微的,一般较难发现,只有通过前后对比才较容易判断。


  2.临床症状及实验室指标:


  下丘脑垂体为体内各大内分泌腺的调节中枢,形成不同的内分泌调控轴。前叶与皮肤、肝脏、肾上腺皮质、甲状腺、生殖腺(睾丸或卵巢)的内分泌调控相关;侯爷与肾脏、乳腺相关。临床上,垂体炎的发生常导致内分泌轴的异常,引起相应的症状或血液内分泌水平异常。


  垂体炎可出现或不出现症状。常见症状包括头痛、乏力不适、眩晕、记忆缺失、幻觉、情绪不稳定、低钠血症、厌食及少数的视力障碍等等。临床上,当这些症状出现时,应进行影像学检查,一方面首先排除肿瘤脑部进展,另一方面若用免疫治疗也可以判断是否出现垂体炎。


  实验室检查是诊断的关键。临床上可以通过脑垂体调控的内分泌轴下游间接判断垂体功能。比如,以上案例中最常见的就是脑垂体-肾上腺轴的失调,引起肾上腺分泌的ACTH及皮质醇激素的下降;抑或是脑垂体-甲状腺轴失调所引起的甲减,表现为血清TSH(促甲状腺释放激素)的紊乱。怀疑垂体炎时,可以做垂体功能激发试验,判断各体内各激素随着时间的分泌情况,以下诊断。当然,其他内分泌紊乱还有FSH/LH降低、糖尿病、库欣综合征等等,不一一罗列。


  内分泌水平紊乱的出现可以作为在排除其他因素(比如电解质紊乱等)后,作为给予下一步诊断性治疗的重要间接依据。


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  处理方式


  1.定期复查:


  接受免疫治疗的肿瘤患者,应定期进行复查,尤其是既往有自身或家族免疫性疾病的患者更应该要重视。患者应该在治疗前及治疗后定期激素(ACTH、TSH、LH等)复查,助于及早发现指标异常。有突然不是的患者,应及时检查。


  2.激素治疗:


  一旦确诊2级及以上垂体炎,应立即停止免疫治疗,并使用激素替代疗法(HRT),比如缺乏ACTH用氢化可的松,甲减用左旋甲状腺素。然而,大剂量的类固醇激素治疗不能纠正CTLA-4治疗导致的激素缺乏。大多数患者在激素控制稳定后可以继续使用免疫治疗,但是需要长期HRT。


  有头痛和其他神经系统症状的患者,需要使用大剂量类固醇激素治疗(波尼松1-2mg/kg/d)。


  参考文献:


  1.NCCNManagementofImmunotherapy-RelatedToxicitiesVersion2


  2.免疫治疗的毒性管理:ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南.2017


  3.M.N.Joshietal.Immunecheckpointinhibitor-relatedhypophysitisandendocrinedysfunction:clinicalreview.2016


  4.CinziaSolinasetal.Cancerimmunotherapy-associatedhypophysitis.2018


  5.Chia-HungLinetal.ImmunecheckpointinhibitortherapyinducedhypophysitiswacaseseriesofTaiwanesepatients.2018


  6.KeitaroKanieetal.TwoCasesofAtezolizumab-InducedHypophysitis.2018


  7.NobumasaOharaetal.IsolatedAdrenocorticotropinDeficiencyduetoNivolumabinducedHypophysitisinaPatientwithAdvancedLungAdenocarcinoma:ACaseReportandLiteratureReview.2018


  8.MasashiISHIKAWAetal.Caseofhypophysitiscausedbynivolumab.2016


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