FDA：肝癌新药获批！直指高AFP患者

　　日前，美国FDA宣布已批准ramucirumab（雷莫芦单抗）作为一种单药疗法二线治疗甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ML且之前已接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

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　　研究历程

　　雷莫芦单抗是一种新型的单克隆抗体，可与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）特异性结合并阻滞其活化，抑制肿瘤血管生成。之前，FDA批准雷莫芦单抗用于胃癌、非小细胞肺癌和结直肠癌的二线治疗。

　　在肝癌的研究中，ZhuAX等开展了一项单臂、多中心、Ⅱ期临床研究，旨在评价雷莫芦单抗单药用于一线治疗HCC的安全性和有效性。研究纳入42例HCC患者接受雷莫芦单抗治疗，结果主要终点OS为12个月，次要终点PFS为4个月，DCR和ORR分别为69.0％、9.5％；肝功能分级（Child-Pugh）A级肝硬化患者的mOS（18.0个月）远大于Child-PughB级肝硬化患者（4.4个月）。不同分级患者mOS的差异原因尚不清楚。雷莫芦单抗单药治疗HCC具有明显的安全性和有效性，值得进一步深入研究。

　　随后开展了REACH试验，是针对索拉非尼治疗失败的肝癌病人，对比雷莫芦单抗与安慰剂之间二线治疗疗效差异，但该试验没有获得预期的结果。未选择人群的中位OS雷莫芦单抗组为9.2个月，而安慰剂组为7.6个月（P=.14），无统计学意义。

　　但是其亚组分析显示，AFP超过400ng/ml的患者可以从雷莫芦单抗的治疗中获益。基线AFP≥400ng/mL患者的中位OS在雷莫芦单抗组为7.8个月，而安慰剂组为4.2个月（P=.0059）。相比之下，基线AFP<400ng/mL的患者，雷莫芦单抗组的中位OS为10.1个月，而安慰剂组为11.8个月。

　　由此开展了REACH-2试验，结果发现，与安慰剂相比，雷莫芦单抗无论在总生存还是无进展生存时间上都为患者带来了获益。基于REACH-2试验结果，FDA批准雷莫芦单抗用于既往接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ml的HCC患者。

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　　REACH-2试验设计

　　REACH-2试验是首个在通过生物标志物检测分类的患者群体中进行的3期HCC试验。

　　入组标准包括：≥18岁；组织学或细胞学确诊为肝细胞癌HCC；巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期B期或C期；Child-Pugh评分为A；AFP≥400ng/mL，先前只接受过索拉非尼治疗。入组患者按2：1随机分组接受雷莫芦单抗静脉注射（IV）8mg/kg，加上最佳支持治疗或安慰剂/最佳支持治疗，每2周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　试验入组了292名患者（雷莫芦单抗组：n=197安慰剂组：n=95），中位年龄为64岁，男性约占研究人群的80％。大多数患者的Child-Pugh评分为A-5，超过80％的患者BCLCC期，并且约三分之二的患者病因为乙型或丙型肝炎。

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　　REACH-2试验结果

　　雷莫芦单抗组中位OS显著长于安慰剂组，分别为8.5个月vs7.3个月（P=0.0199），达到了研究的主要终点。

　　与安慰剂组相比，雷莫芦单抗组PFS也取得了统计学意义的显著改善（中位PFS：2.8个月vs1.6个月，p＜0.0001）。雷莫芦单抗组客观缓解率（ORR）高于安慰剂组（4.6%vs1.1%，p=0.1697）。雷莫芦单抗组的疾病控制率也显著高于安慰剂组，分别为59.9％和38.9％（P=.0006）。

　　安全性方面，雷莫芦单抗虽然治疗相关的不良事件（AEs）更多，但通常耐受性良好。雷莫芦单抗最常报告的≥3级AE是高血压（12.2％），腹水（4.1％）和疲劳（3.6％）。此外，雷莫芦单抗中10.7％的患者因AEs而停止治疗。雷莫芦单抗组中有三分之一的患者需要调整剂量来控制治疗相关的AE.

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　　2019EASL:REACH-2和REACH亚组分析，无论病因如何，雷莫芦单抗治疗AFP≥400ng/ml患者均有获益

　　2019欧洲肝脏研究学会(EASL)年会报道了一项汇总分析，将REACH-2和REACH试验中AFP≥400ng/ml的患者人群进行合并分析，根据病因分为HBV组、HCV组和其他组（酗酒、脂肪性肝炎、隐源性肝硬化）。每个亚组中，雷莫芦单抗组和安慰剂组患者的基线特征基本平衡。结果发现，HBV、HCV、其他组的中位OS分别为：7.7v4.5月、8.2v5.5月、8.5v5.4月；中位PFS分别为：2.7v1.4月、3.6v2.7月、2.8v1.6月。

　　无论病因如何，AFP≥400ng/ml的晚期HCC患者均能观察到雷莫芦单抗的治疗效果。≥3级不良事件(AEs)与两项研究的观察结果一致，高血压是最常见的3级不良反应，雷莫芦单抗的耐受性良好，没有新的安全问题。

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　　2019CSCO:推荐雷莫芦单抗的肝癌二线治疗

　　2019CSCO肝癌指南中，以Ⅱ级专家推荐雷莫芦单抗二线治疗AFP≥400mg/L的肝癌（1A类证据），随着FDA的批准，期待雷莫芦单抗推荐证据等级的提升。

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　　雷莫芦单抗全部适应症

　　2014年4月21日，美国FDA批准Ramucirumab用于接受过氟嘧啶或含铂化疗后疾病进展的晚期胃或胃-食管结合部腺癌患者的治疗。

　　2014年12月12日，美国FDA批准Ramucirumab用于联合多西他赛用于接受含铂化疗后疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者的治疗。

　　2015年4月24日，美国FDA批准Ramucirumab用于之前接受贝伐单抗+奥沙利铂+氟嘧啶治疗后疾病进展的晚期结直肠癌患者的治疗。

　　2019年5月10日，美国FDA批准Ramucirumab用于AFP≥400ng/ML且之前已接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的治疗。

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　　对应剂量

　　（1）胃癌：单药或联合紫杉醇的常规用量是8mg/kg，每2周1次，输液时间60分钟以上。

　　（2）非小细胞肺癌：第1天10mg/kg静脉输液，每3周1次；在多西他赛前使用，输液时间60分钟以上。

　　（3）结直肠癌：8mg/kg静脉输液，每2周1次，在FOLFIRI化疗前使用，输液时间60分钟以上。

　　（4）结直肠癌：8mg/kg静脉输液，每2周1次。

　　Reference：

　　1.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-ramucirumab-hepatocellular-carcinoma

　　2.Ramucirumabaftersorafenibinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinomaandincreasedα-fetoproteinconcentrations(REACH-2):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial

　　3.APhaseIIandBiomarkerStudyofRamucirumab,aHumanMonoclonalAntibodyTargetingtheVEGFReceptor-2,asFirst-LineMonotherapyinPatientswithAdvancedHepatocellularCancer

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