晚期非小细胞肺癌，靶向药怎么选？

　　一、晚期非小细胞肺癌，选择靶向药时需要考虑哪些因素？

　　李峻岭教授：现在肺癌的治疗已经进入个体化治疗时代，它的标志就是根据驱动基因来选择靶向治疗。目前比较常见的驱动基因是表皮生长因子受体，即EGFR。所谓靶向治疗就是一定要有驱动基因存在，才能针对这个基因选择靶向药物，EGFR驱动基因对应的靶向药物，是表皮生长因子受体拮抗剂，也称TKI类药物。

　　第二类常见的驱动基因是间变性淋巴瘤激酶，即ALK，其对应靶向药物就是ALK抑制剂。除了这两个驱动基因外，现在还发现了其他的驱动基因，如ROS1重排、RET重排、HER220号外显子插入突变，以及BRAFV600E突变等，目前都有相应的靶向药物进行治疗。

　　总而言之，肺癌可以看成是一组病，里面包含了很多类型，如果肺癌患者需要进行靶向治疗，一定要找到它的驱动基因，针对该基因采用相应的靶向药物。如果肺癌患者没有驱动基因或者驱动基因状态不明确，这时进行靶向治疗可能反而有伤害，影响患者的生存期和生活质量。

　　二、有吸烟史的患者如何选择靶向药？

　　李峻岭教授：中国是一个吸烟大国，肺癌第一位的致病因素就是吸烟。然而，EGFR基因突变在吸烟的肺癌患者中，发生率稍微偏低。我们做过一些临床的流行病学调查发现，一个重度吸烟的肺癌患者，EGFR突变率大约为30%；如果患者不抽烟，且是一个女性肺腺癌患者，EGFR突变率大约为60%。

　　但是在临床上医生不能根据患者吸烟与否，来选择是否给患者进行靶向治疗。因为吸烟的患者中也有相当一部分存在驱动基因的改变，那么，对于这样的患者，也应该进行靶向治疗。

　　三、男性和女性肺腺癌患者，选择的靶向药相同吗？

　　李峻岭教授：过去我们将亚裔、女性、不吸烟的肺腺癌患者认为是靶向治疗的优势人群，这些患者发生EGFR突变的概率比较高。临床上很多医生、患者以及家属比较关心，是否能够根据临床上的优势人群，不做基因检测就进行靶向治疗。事实上，现在不推荐。因为虽然女性发生EGFR突变的概率可能比男性高一些，但我们还是要进行基因检测。只要有基因突变，无论男女都需要做靶向治疗。

　　四、对于EGFR突变患者，肺癌如果出现转移，如脑转移、骨转移等，用药是否有不同？

　　李峻岭教授：用药会有一些不同。医生给患者推荐某种药物，主要是基于医生自己对这种药物的熟悉程度。另外，也与患者对这种药物的耐受情况有关。此外，用药也和患者的病情有关，比如是否存在有症状的脑转移等。当出现有症状的脑转移时，我们希望用一些更容易突破血脑屏障的药物。

　　虽然存在一些细微的不同，但总体上如果患者存在EGFR突变，使用EGFR突变的TKI药物应该都是有效的。

　　五、如果合并其他慢性病，如冠心病、糖尿病、慢阻肺、肾病、肝病等，跟靶向药会有冲突吗？可以用哪些药？

　　李峻岭教授：肺癌是老年人群比较多见的恶性肿瘤，随着年龄的增长，老年患者可能出现一系列伴随的疾病，比如心脑血管疾病、糖尿病、慢阻肺，或者其它的一些脏器功能受损等。在这种情况下，选药时要规避不良反应。

　　如果肺癌患者伴随慢阻肺，用TKI类的靶向药物有可能引起间质性肺疾病，所以尽量不用。另外，如果患者肝脏储备能力比较差，这时尽量不要选可能会加重肝脏负担的药物。目前临床上使用的多种第一代靶向药物中，它们的不良反应和耐受情况是有差别的。

　　六、对于身体比较虚弱的患者，如高龄老人等，选药时需要注意什么吗？

　　李峻岭教授：中国逐渐进入老龄化时代，老年肺癌的发生率比较高。但通常我们不会只根据年龄因素，来决定给患者用什么治疗。一般我们会对老年患者进行综合分析，包括患者的耐受情况，以及伴随其他疾病的情况。

　　因为老年人的脏器储备功能比较差，所以可能在治疗的同时，要给老年患者更多的支持治疗，尽量减少老年患者各种脏器的负担。

　　七、这些靶向药物能够医保报销吗？

　　李峻岭教授：有些省份的医保是可以报销的，例如新疆、内蒙古、广东等。但是，目前北京还没有将靶向药物纳入医保报销范畴。

　　八、靶向药需要服用多久？中间可以间断吗？

　　李峻岭教授：事实上，靶向药物是不能随便停药的，如果某种靶向药对患者治疗有效，患者的耐受性也比较好，应该要一直吃下去。靶向药停药的标准有两点：

　　第一，患者疾病进展了，即这种药物对疾病控制已经没有作用了；

　　第二，药物毒副反应太大，患者不能耐受。对于药物的耐受性是因人而异的，有些药物的不良反应是不停流眼泪；有的是脸上长皮疹；有的则是出现腹泻。

　　当出现这些副反应，患者不能承受时，医生需要考虑停药或者减量，甚至换成另外一种副反应比较小的靶向药物。

　　九、服用靶向药的过程中，为什么要做检查？

　　李峻岭教授：作为一个临床医生，治疗患者时要有一个整体的观念，即从头治到尾。那么，当患者从目前的治疗中获益时，医生如何知道呢？

　　第一，询问患者自己的感受；

　　第二，进行检查评估。而评估包括两方面：一方面是进行影像学检查，查看肿瘤是否缩小；另一方面则需要评估治疗的安全性，观察病人是否出现严重的不良反应，例如当患者出现肝损害时，可能需要停药。一般，服用靶向药过程中，我们平均每两个月给患者做一次评估。

　　十、服用靶向药的过程中，需要做哪些检查？

　　李峻岭教授：检查包括两方面：一方面是影像学的检查，需要做脑部MRI、胸部CT等。因为随着治疗时间的延长，很多肺癌患者可能会出现颅内转移。由于大脑存在血脑屏障，药吃进去以后，穿过血脑屏障进入脑部后，浓度会偏低。因此，需要做上述影像学检查，评估是否发生了脑转移。另一方面，需要给患者抽血化验，查看脏器功能的情况。

　　十一、用药后如果效果不好，是否需要换药？

　　李峻岭教授：用药后效果不好也需要个体化的评估。如果患者的整体病情控制得非常好，只是出现了脑膜转移或者颅内转移，这时建议患者继续服用靶向药物，但可能会给患者换一种进到颅内后浓度比较高的药物。如果患者颅内转移后出现症状，则要做局部的放射治疗；如果出现脑膜转移，则建议做鞘内注射。

　　十二、肺癌靶向治疗为什么会耐药？耐药的几率大吗？

　　李峻岭教授：肺癌靶向治疗，耐药的发生率基本上是100%。因为目前肺癌靶向治疗作用原理，就是抑制肿瘤的信号传导，造成肿瘤生长停滞、细胞萎缩或者坏死。然而，一种靶向药物是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子起作用，所以只能抑制肿瘤生长的一条通路而已。当一条通路受到抑制时，肿瘤细胞会自寻新的“生路”，选择其他通路合成自身生长所需要的物质，久而久之，分子靶向药物就失去了作用，从而产生耐药性。

　　实际上，靶向药治疗肿瘤的过程，也是肿瘤细胞逃避打击的过程。从某种意义上讲，经过多重治疗之后，筛选下来的肿瘤细胞，可能是非常顽固、十分耐药的。因此，就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，只是时间长短不一样。有的原发性耐药，服药一个月后疾病就进展了；有的可能持续十年才会出现疾病进展。

　　另外，有些患者出现耐药的表现为肿瘤局部进展，这时做局部的处理即可；如果患者出现了有症状的、大面积的、快速的疾病进展，此时我们就需要调整治疗方案，不建议再继续这种靶向治疗。

　　十三、如何判断靶向药是否出现耐药？

　　李峻岭教授：目前判断耐药的标准有两条：

　　第一，原有的肿瘤病灶增大，且超过一定的范围；

　　第二，出现新的肿瘤病灶。

　　值得注意的是，现在临床上肿瘤耐药的评估还是按照过去使用化疗药物的评估标准，即根据肿瘤直径的大小改变，有无新的病灶出现等。

　　但是在靶向治疗时代，如果患者原本肿块就已经很大，经过靶向治疗后肿块可能变得很小。所以，目前对于靶向治疗有效的评估，是按照和靶向治疗最佳疗效时相比，如果肿瘤长大了一点，但是比靶向治疗前体积还是小很多，这时说明患者疾病缓慢进展，此时仍然建议患者继续靶向治疗，直到出现一些症状再进行调整。

　　十四、出现耐药后，增加用药剂量有用吗？

　　李峻岭教授：增加用药剂量是治疗方法之一，如果靶向药物的浓度低，可能需要更多的药物浓度来抗衡肿瘤。现在发现，体重指数（BMI）偏高的患者，靶向治疗的疗效比体重指数偏低的要差一些，这可能和药物的浓度有关系。

　　十五、耐药后如何换药？

　　李峻岭教授：如果患者确实出现耐药，最好的方法就是再做一次病理活检，进行相应的基因检测。现在较多采用第二代DNA测序技术，能够大概了解患者发生耐药的原因。比如EGFR突变患者服用靶向药后出现耐药，50%~60%是因为再次发生基因突变，这种突变为T790M突变，此时患者用第三代靶向药物效果是非常好的。

　　还有10%的患者发生耐药是因为C-MET基因扩增，这时建议继续使用原来的靶向药物，再加上MET抑制剂。此外，还有一些患者会出现病理转化，比如由原来的非小细胞肺癌转化成小细胞肺癌，这时就需要按小细胞肺癌的方案进行治疗。

　　十六、EGFR抑制剂有几种，如果对这几种靶向药都耐药了怎么办？这时候再用化疗还有效吗？

　　李峻岭教授：化疗是一种非常重要的治疗手段。如果患者的后续生存时间是30年，那么化疗应该贡献了10年时间，即化疗效果占总疗效的1/3。然而，现在的问题是患者服用靶向药物后感觉非常好，每天只用吃一片药，而且没有打化疗时的不良反应，因此，潜意识里会尽量推迟做化疗的时间。

　　但是，由于化疗毒副反应大，等患者真正接触化疗时，发现身体变得比较虚弱了，不能再承受化疗。因此，医患之间需要进行良好的沟通，在患者的身体状况还不错，但疾病已经进展需要化疗时，尽快将治疗方案转成化疗。因为化疗一段时间后，可能再次使用靶向药物仍然有效。

　　十七、靶向治疗是否能联合化疗使用？患者的生存期是否会延长？

　　李峻岭教授：之前有临床研究，将服用靶向药后疾病进展的肺癌患者分为两组，一组继续用靶向治疗，且在此基础上联合化疗。另一组不再使用靶向药物，直接进行化疗。目前为止，一些证据水平比较高，受到认可的临床研究显示，在靶向药出现耐药后，不推荐化疗和靶向药物同时使用。

　　十八、对于存在EGFR突变的患者，靶向药物是否能够与放疗同时进行？

　　李峻岭教授：目前正在做“靶向放疗”的尝试，即用靶向药代替全身化疗，来和放疗进行联合使用。我认为这是一个非常好的趋向，将来EGFR突变的患者，如果耐药后只是局部出现疾病进展，而且因为存在锁骨上对侧肺门淋巴结转移不适合做手术，身体又不能耐受同步放化疗，此时做靶向放疗是比较好的选择。

　　另外，当肺癌患者出现脑转移时，由于靶向药物能够通过血脑屏障，较高浓度进入脑部，这时靶向药联合放疗，两者之间有协同作用，能够促进疗效。

　　十九、抗血管生成药物是什么？EGFR抑制剂是否能够与抗血管生成药物联合使用？

　　李峻岭教授：抗血管生成药物是一种影响肿瘤微环境的药物，它的作用有三点：

　　第一，阻断了肿瘤的新生血管，使得肿瘤的营养供给被阻断了，这样肿瘤细胞就会缺乏营养，无法生长；

　　第二，肿瘤组织中的血管是杂乱无章的，抗血管生成药物可以使这些血管达到正常化；

　　第三，抗血管生成药物降低肿瘤间质（肿瘤组织中除了肿瘤细胞外的其他成分，包括血管、结缔组织等）的压力，使得全身的药物能够很好地进入肿瘤组织中，继而发挥作用。

　　目前一些临床研究提示，EGFR突变的患者，将EGFR抑制剂如厄洛替尼与抗血管生成药物贝伐单抗联合使用，患者从开始治疗到出现肿瘤扩大、转移的时间（即无进展生存期），可以达到一年半，因此这种联合治疗应该是一个非常好的苗头。但是这种联合治疗由于药物价格昂贵，病人要支付更多的费用。

　　二十、联合用药的副作用是否会增加？

　　李峻岭教授：联合用药后副作用肯定会增加，目前比较常用的抗血管生成药物，如贝伐单抗，在非常少的患者中能够引起高血压、出血和蛋白尿。因此，患者选择联合用药需要非常谨慎。

　　二十一、抗血管生成药物联合培美曲塞治疗，是否有效？

　　李峻岭教授：目前对于非小细胞肺癌中的非鳞癌患者，化疗常常推荐使用培美曲塞和铂类药物联合使用。而如果患者没有抗血管生成药物的禁忌症，在此基础上再联合抗血管生成药物，可以使患者从开始治疗到出现肿瘤扩大、转移的时间（即无进展生存期）得到非常好的延长。

　　二十二、找您看病或咨询，需要提供哪些资料？有什么注意事项？

　　李峻岭教授：患者最好能够把在当地做的所有检查都带过来，如病理报告是非常重要的。此外，患者之前治疗的方案和疗效等资料也尽量带来。

　　因为到我这儿来看病的很多患者，都是经过了多重治疗的，就诊时希望得到一个相对适合自身的治疗方案。而我则需要参考以前患者接触过的治疗来提供一个新的方案。如果我对患者以前的治疗不知道或者不太熟悉，很可能制定出一个患者以前用过的方案，这样患者就等于跑了冤枉路。

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