EGFR靶向耐药后不想化疗？用这种方案，后线控制率达90%，生存期超过1年

　　EGFR靶向治疗发展多年，仍面临耐药难题。TKI耐药后，绝大部分无突变的患者只能无奈地转归化疗。靶向药低毒高效，告别TKI治疗许多患者极其不愿。其实在TKI耐药后，可以加上抗血管生成药，通过改变肿瘤血管生理学特征，增加肿瘤内药物的摄取量，提高疗效，也可以解决耐药问题，在文献报道中也不少。今天小编就给大家介绍抗血管药物联合EGFR-TKI靶向药挽救TKI耐药患者的相关研究及案例报道，为不适合或拒绝化疗的朋友带来非化疗靶向治疗方案。

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　　贝伐单抗+EGFR-TKI

　　1.贝伐单抗+厄洛替尼挽救软脑膜转移

　　一62岁男性晚期肺腺癌患者，伴有脑转移，EGFR19Del阳性。患者一线用厄洛替尼四个月后，疾病进展，改用培美曲赛+顺铂治疗。化疗2周期后，患者出现步态异常，脑MRI发现脑转移进展，并出现脑软膜转移。患者在厄洛替尼基础上加用贝伐单抗（15mg/kg/3周）。治疗后，步态改善，6周随访MRI显示软脑膜转移灶显著减小（如下图）。

　　图a箭头所示为厄洛替尼联合贝伐单抗治疗前的脑膜转移，图b箭头所示为联合方案治疗后病灶明显减小

　　2.阿法替尼+贝伐单抗2期研究：控制率超过90%，安全性佳

　　这项ABC研究（afatinib+bevacitumabcombination）是多中心单臂的2期试验，纳入了既往对EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者。试验共分析32例患者接受阿法替尼30mg/天+贝伐单抗15mg/kg/3周的治疗效果。

　　其中有44%的患者T790M阳性，患者既往接受的TKI大多为1代（吉非、厄洛替尼）。患者既往的中位治疗线数为4，可算是重度经治。另外，有44%的患者既往也用过贝伐单抗治疗。大部分的患者（72%）在TKI耐药后无穿插其他化疗，就接受阿法+贝伐方案。

　　中位随访时间为12.8个月。结果显示，ORR为18.8%，DCR为90.7%。中位PFS为6.3个月，中位OS未达到（＞12.8个月），后线疗效喜人。亚组分析，无论有无T790M突变，疗效都无差异（ORR为T790M+14.3%vsT790M-22.2%），中位PFS分别为阳性6.3mvs阴性7.1m。另外，无论既往是否接受过贝伐单抗治疗，ORR及PFS都无差异。

　　安全性方面，常见3级AE包括甲沟炎25%、高血压41%及蛋白尿19%，无4级AE发生。另外，也没有出现治疗相关死亡，间质性肺疾病及贝伐单抗相关性严重出血。

　　小结：该试验纳入患者的既往中位治疗线数为4，属于多次治疗失败的难治性患者。阿法替尼联合贝伐单抗对于这类患者的挽救治疗仍然可以达到90.7%的控制率及超过1年的生存时间，效果非常令人满意。就算是既往接受过贝伐单抗治疗的患者依然有效。虽然T790M阴性及阳性患者无差异，但还是建议有T790M突变首选奥希替尼（二线PFS超过10个月），对于无T790M突变的患者可以选择这个安全又有效的方案。

　　3.TKI联合贝伐单抗“再挑战”研究：5线治疗后控制率逼近90%，生存期超过1年

　　TKI再挑战，简单理解成将既往使用有效的靶向药，在耐药后穿插了其他治疗之后，后续再次使用。

　　KyokoOtsuka等人回顾性分析了24例既往EGFR-TKI（吉非、厄洛或阿法替尼）获益的NSCLC患者，再次使用TKI+贝伐治疗的疗效，又称为TKI的“再挑战”。患者中位治疗线数为5次（2-10）。50%的患者再挑战TKI之间无穿插化疗。25%之前用过贝伐单抗。再挑战TKI种类：92%用厄洛、8%用吉非。

　　结果显示，ORR为13%，DCR高达88%!中位PFS为4.1m，中位OS为13.5m。

　　亚组分析：共有29%患者测出T790M阳性，中位PFS为阳性3.3mvs阴性4.1m，P=0.048，但ORR及OS的差异无统计学意义。

　　研究的3级不良反应：1例皮疹、1例甲沟炎、1例高血压及1例贫血，无4级AE，研究安全性较好。

　　研究中报道了1个案例。该79岁高龄女性晚期肺腺癌患者，L858R突变，一线用吉非替尼治疗，进展后使用卡铂+培美曲赛+贝伐单抗治疗。不过，脑部病灶再次进展，T790M阴性，用厄洛替尼150mg/天+贝伐单抗15mg/kg/3周。2个月后，CT显示肺病灶明显减小（如下图）。患者因2级厌食及3级甲沟炎，将厄洛替尼减量成100mg/天，减量后耐受性良好，疗效持续了16个月之久。

　　图A及B分别为厄洛替尼联合贝伐单抗治疗前后的病灶对比，治疗后病灶明显减小

　　小结：对于多次治疗失败患者的挽救治疗，贝伐单抗+TKI再挑战的控制率仍可达到88%之高，并且无论有无穿插化疗都有效，安全性佳，可作为后线无有效方案可用时的治疗手段。

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　　阿帕替尼+EGFR-TKI

　　1.阿帕替尼+厄洛替尼解救耐药后脑水肿

　　2014年9月，一男性患者在北京胸科医院确诊为晚期肺腺癌，未行基因检测，一线化疗（吉西他滨+顺铂）不耐受，患者要求盲试EGFR靶向药厄洛替尼。一代TKI厄洛替尼150mg/d治疗后，达到SD疾病稳定。3个月后，脑MRI示颅内水肿加重，患者接受伽马刀治疗脑转。此时，胸部CT示肺病灶稍增大，也出现骨转，提示厄洛替尼耐药。

　　当时奥希替尼还未在国内上市，患者未做基因检测的情况下三线使用厄洛替尼联合阿帕替尼（250mg/d），一个月后CT左肺病灶形成空洞并明显减小，纵膈淋巴结转移灶稳定，脑MRI示左枕叶水肿减轻。接下来每个月的定期影像复查都证实了厄洛+阿帕替尼的有效控制。患者使用联合方案达到了5.1个月的PFS（无进展生存期），最后因再次进展及肺炎去世。

　　图A为使用阿帕替尼之前，图B为用阿帕替尼后肿瘤内形成空洞，图C为阿帕替尼停药6天后肿瘤进展，图D及E为阿帕替尼逐渐增量后肿瘤空洞增大，图F为肿瘤进展

　　虽然厄洛替尼耐药后联用阿帕替尼可以取得一定的疗效，但是联合治疗的副反应较大，加上阿帕替尼是个多靶点的抗血管药物，容易引起出血，患者在使用过程中也因为不良反应（高血压及皮下出血）而反复调整剂量或停药（如下表），因此临床用TKI+阿帕替尼时也应该考虑到患者耐受性，避免得不偿失。当然，下表也可以看到，在阿帕替尼停药期间，肿瘤也恢复了增长，说明阿帕替尼的加用起到了关键性的克服耐药作用。

　　2.阿帕替尼+埃克替尼克服耐药，降低CEA

　　同样，在国产EGFR-TKI埃克替尼（凯美纳）也有联合治疗克服耐药的案例报道。浙江大学医学院附属第一医院报道了3个案例，他们属于EGFR敏感突变（19Del/L858R）的晚期肺腺癌患者。这些患者一线都适用国产1代TKI埃克替尼治疗，在一线治疗耐药后，基于奥希替尼当时未上市，国外价格昂贵，患者选择联合治疗。患者一用埃克替尼联合放化疗，进展后再用埃克替尼联合阿帕替尼；患者二及患者三都在埃克替尼耐药后，二线使用埃克替尼联合阿帕替尼，3例患者的用药剂量都是埃克替尼125mg/tid+阿帕替尼250mg/qd。3例患者在使用埃克+阿帕替尼治疗三个月后，1例达到部分缓解PR，2例疾病稳定SD（如下图）。

　　另外，在使用联合治疗后，2例患者的肿瘤标志物CEA（癌胚抗原）都得到明显下降（另一例不明）。联合治疗的PFS分别为1例6个月及2例4个月。不过，值得注意的是，3例患者都出现多种不良反应，主要为高血压、手足综合征、口腔溃疡、腹泻、乏力及厌食，其中2例出现2-3级手足综合征，1例出现2-3级口腔溃疡，联合治疗的副作用不容小觑，甚至不低于化疗。因此，对于不可耐受的患者，还是建议转归化疗。

　　除了案例报道，临床回顾性研究也报道了阿帕替尼+埃克替尼用于埃克替尼耐药后的治疗效果。以下展示。

　　3.研究证明：体能差及多次耐药的患者仍可从联合治疗获益

　　该试验分析了国内27例晚期NSCLC患者，在埃克替尼单药治疗进展后，使用埃克替尼125mg/tid联合阿帕替尼500mg/qd治疗。

　　纳入分析的患者中，大部分为肺腺癌，EGFR敏感突变占85.2%，并且半数患者的身体情况较差，体能ECOG评分2-3的患者占了48.2%。另外，将阿帕替尼+埃克替尼作为≥3线治疗方案的患者占了48.1%。

　　结果显示，ORR（客观有效率）为11.1%，DCR（疾病控制率）为81.5%。中位PFS为5.33个月，中位OS未达到。后线控制率满意。

　　二线及三线使用阿帕替尼+埃克替尼的疗效对比，两组的ORR及DCR差别不大（ORR二线7.1%vs三线15.4%；DCR二线78.6%vs三线84.6%），三线治疗还稍有增高。PFS及OS的对比为，PFS二线未达到vs三线5.33m，OS都未达到。

　　安全性方面，最常见的AE（不良反应）包括高血压（44.4%）、乏力（37%）、肝损（29.6%）、厌食（22.2%）及手足综合征（18.5%）。无3级及以上的AE发生。患者总体耐受性良好。

　　小结：可见，阿帕替尼在后线保底能力确实不错，试验中纳入的半数患者已经是≥3线治疗，阿帕+埃克替尼仍然可以达到81.5%的控制率，并且疗效与既往治疗线数无关。此外，联合方案安全性比想象中的好，并未像前面案例所述出现3级不良反应，即使对于体能较差的患者也能有疗效。

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　　总结

　　对于EGFR靶向治疗耐药后，有T790M突变首选奥希替尼治疗，获益最多。另外还可尝试在原TKI加上抗血管药治疗。不过，值得注意的是，多靶点抗血管药如阿帕替尼，在联合治疗使用时，应注意不良反应的发生，可以尝试从小剂量开始联合，循序渐进至正常剂量，顾及耐受性。TKI联合抗血管药的疗效确实得到了不少文献证实。不过，耐药方案不止于此，其他方案如TKI再挑战、做基因检测寻找新靶点后用双TKI治疗等等都值得用，无计可施情况下还是建议转归化疗，毕竟多年来的临床使用也说明了化疗的基本疗效够稳，AE的处理方法也比较成熟。

　　参考文献：

　　1.YanmeiPengetal.ApatinibtocombatEGFR-TKIresistanceinanadvancednon-smallcelllungcancerpatientwithunknownEGFRstatus:acasereport.2017

　　2.PinghuiXiaetal.CombinationtherapyofapatinibwithicotinibforprimaryacquiredicotinibresistanceinpatientswithadvancedpulmonaryadenocarcinomawithEGFRmutation.2018

　　3.JianpingXuetal.Apatinibplusicotinibintreatingadvancednonsmallcelllungcanceraftericotinibtreatmentfailure:aretrospectivestudy.2017

　　4.RyoAriyasuetal.Efficacyofbevacizumabanderlotinibcombinationforleptomeningealcarcinomatosisafterfailureoferlotinib.2017

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