喜讯！又一广谱抗癌药孕育中，众多癌症再现罕见融合突变NRG1

　　随着NTRK、MSI-H打开广谱抗癌的理念之门后，最近，又一个广谱抗癌靶点被发现——NRG1基因融合。该融合高发于肺癌中，同时也可在肾癌、甲状腺癌、胆囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌以及肉瘤和神经内分泌癌等肿瘤中检测到，可谓十分之广谱。而且针对这个靶点，目前也已经有药物研发研发出来，且有成功案例报道，下面详细了解一下该广谱靶点的肿瘤应用吧。

　　又一广谱靶点现身于多种癌症

　　美国GeorgetownLombardi综合癌症中心与美国权威基因检测机构凯瑞思合作，对多种癌症类型进行新基因融合进行了史上最大型的分析，共分析近22,000个肿瘤标本。

　　研究表明，神经调节蛋白-1或NRG1的基因融合突变（约占0.2％的癌症）在多种实体瘤中检测出来，且可以用现有的药物靶向治疗，新的靶向治疗也可以有效对抗NRG1融合的癌症。

　　“所有癌症研究人员都想要的是为正确的患者寻找合适的治疗方法，无论肿瘤位于何处。未来是为了找到可以通过有效分子疗法治疗的独特脆弱性来治疗肿瘤，这项研究代表了癌症治疗朝着这个目标迈进，“该研究的资深作者，乔治城伦巴第大学医学副教授斯蒂芬·刘博士说。

　　这一发现代表了一个新兴的癌症研究领域，研究人员专注于负责驱动癌症发展的靶向基因，而不是关注癌症出现的器官或身体部位，这种方法被称为“肿瘤不可知论”。

　　两万例肿瘤标本参与基因融合分析

　　在这项合作研究中，分析了凯瑞思生命科学的癌症患者全部基因检测分子数据库，以描述实体瘤中NRG1融合的发生率和特征。该研究确定了近22,000个肿瘤标本中NRG1融合的发生率-迄今为止最大的此类研究。

　　全面了解NRG1

　　NRG1基因（对于心脏和神经系统的正常发育必不可少）经常与另一种基因（例如CD74，一种常见于癌细胞上的跨膜蛋白）在癌细胞表面发生NRG1融合。

　　神经调节蛋白-1（Neurogulin-1，NRG1）编码EGF样结构域，可以作为配体ERBB3受体。

　　NRG1融合可导致结合ERBB3的跨膜蛋白，ERBB2异二聚化，随后激活下游信号伴侣包括ERK，PI3K，AKT和NF-kB。

　　已报道NRG1融合在多种肿瘤中对不可逆的广谱抗HER抑制剂afatinib（阿法替尼）和ERBB3靶向治疗有效。

　　肺癌中检出率最高

　　研究结果表明：NRG1融合发生比例最高的是非小细胞肺癌，但通过RNA测序发现：NRG1基因融合也见于肾癌、甲状腺癌、胆囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌以及肉瘤和神经内分泌癌中。

　　非小细胞肺癌中发生NRG1融合情况

　　多种实体瘤中检测出NRG1融合

　　不同癌种中NRG1融合发生率

　　由上到下依次是：胆管癌（0.8%）、甲状腺癌（0.7%）、卵巢癌（0.5%）、胰腺癌（0.4%）、非小细胞肺癌（0.3%）、乳腺癌（0.2%）、肉瘤（0.2%）、其他（0.1%）

　　NRG1融合生物学意义

　　NRG1融合代表了恶性实体瘤中一种较为新兴的基因亚型

　　这类基因融合在非小细胞肺癌中最常见，但也在其他多种肿瘤中发现

　　NRG1融合突变可能有多种融合伴侣，包括多种新型融合变体

　　检测出NRG1融合的肿瘤患者对靶向治疗有重要指导意义

　　如何进行NRG1融合基因检测？

　　一般检查融合基因需要使用二代基因检测技术（具有RNA测序能力），而且一定注意是，从上文可以看出NRG1基因与其他基因融合发生的突变，而不是一个随便的点突变。

　　成功治疗案例

　　NRG1-CD74融合突变，GSK2849330单抗靶向治疗（ERBB3）延长19个月！

　　晚期非小细胞肺腺癌患者，对化疗、免疫治疗均耐药。经基因检测发现NRG1-CD74融合突变，患者参与I期临床试验，采用GSK2849330单抗靶向治疗。

　　治疗经过：IIa期肺癌手术放疗，转移复发采用卡铂+培美曲塞治疗（稳定1.4个月），又紫杉醇治疗（稳定5.5个月），又紫杉醇+贝伐单抗治疗（稳定9个月），又纳武单抗治疗，1.3个月后进展，采用GSK2849330单抗治疗，病情稳定期达19个月。

　　非小细胞肺癌靶向NRG1-CD74治疗前及治疗6周后CT影像：患者咳嗽消失，肿瘤缩小

　　注：

　　抗HER3单克隆抗体GSK2849330可与HER3结合并抑制其活化。可以阻止HER3介导的信号传导并抑制HER3依赖性肿瘤细胞增殖和分化，消灭癌细胞。

　　NRG1-CD74融合突变，阿法替尼治疗额外延长5.6个月！

　　62岁女性，侵入性粘液性肺腺癌，无EGFR、ALK、ROS1基因突变，PD-L1表达低（TPS＜1%），无法手术。一线顺铂/培美曲塞治疗，咳嗽加剧，低烧，抗生素治疗，病情继续进展。后经荧光原位杂交检测，发现NRG1-CD74融合蛋白。

　　不同时间CT影像检测结果

　　治疗经过：

　　开始服用阿法替尼，每日一次，口服40毫克。

　　两周后，咳嗽有所改善，发烧消失了，出现1级皮疹和粘膜炎；

　　第6周，停止咳嗽；

　　第12周，胸部CT显示右下叶明显改善，大规模整合和几乎完全解决方案

　　双侧空域混浊和间隔增厚（图1c和d），病情稳定；

　　第26周，又咳嗽，CT扫描显示病情进展（图1e和f）。

　　随后，她接受了纳武单抗，和多西他赛治疗，但无效。开始姑息治疗，12周后去世。

　　阿法替尼是针对EGFR和HER2的靶向药，但本例证实也是CD74-NRG1融合蛋白的有效靶向药，额外增加6.5个月的存活期，对于晚期肺癌患者来说，延长一天生命都非常困难。

　　NRG1融合突变靶向药研究进展

　　肺腺癌粘液亚型通常会检测到NRG1的融合突变，发生率为8％-27％，检测到频率最多的融合伴侣是CD74和SLC3A2基因。NRG1基因融合发生在1-2％的全部非小细胞肺癌中。

　　一种抗ERBB3药物——patritumab单抗正处于高级临床开发阶段，目前正在III期临床试验中用于治疗NRG1基因融合的非小细胞肺癌；

　　研究报道：亚洲两例侵袭性粘液性肺腺癌的发现SLC3A2-NRG1基因融合突变，经lumretuzumab（一种单克隆抗ERBB3抗体）和厄洛替尼（一种抗EGFR小分子）的联合治疗后，肿瘤均有减小。

　　另外，NRG1基因融合突变的两例肺腺癌和胆管癌患者，经阿法替尼治疗后，应答良好。

　　还有试验正在研究neratinib（来那替尼），单独使用或与temsirolimus（NCT01827267）和曲妥珠单抗emtansine（T-DM1;NCT02289833）联合应用于晚期非小细胞肺癌。

　　总结：NRG1融合是肺腺癌亚型中较为常见的潜在基因突变。由于NRG1融合通过激活ERBB受体起作用，因此，阻断NRG1-ERBB-PI3K-AKT途径的活性可能是治疗NRG1-融合肿瘤的最佳策略。针对EGFR、HER2、ERBB3的靶向药可能是解决NRG1融合突变癌症的有效方式。

　　写给患者

　　我们处在一个充满奇迹的时代，快速发展科技给人类带来了新的希望。曾经，癌症是不治之症。但随着抗癌手段的不断更新，尤其分子靶向药物等新一代的治疗方法的出现，人类全面战胜癌症的那天不再遥不可及。如今广谱抗癌药也在跃跃欲试，相信癌症终有一天会从世界上消失，让我们一起见证这一天的来临！

　　参考：

　　https://www.rdmag.com/news/2019/04/rare-important-gene-target-found-many-tumor-types

　　https://www.jto.org/article/S1556-0864(17)30665-2/pdf

　　http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/candisc/early/2018/03/31/2159-8290.CD-17-1004.full.pdf

　　https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/lmt-2017-0018

　　来源：医学顾问雒琳，如有侵权请联系删除