2019ASCO摘要新鲜出炉，肺癌九大靶点重磅新进展（上篇）

　　今年的美国临床肿瘤学会年会ASCO即将在5月30日-6月3日在美国芝加哥隆重开启。每年的ASCO会议都有重磅突破，今年也不例外。近期，摘要已在官网公布，其中肺癌的靶向治疗收录了多项新数据，遍及各个靶点。今天，小编抢先给大家看看部分重点更新，共迎肿瘤盛会。

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　　EGFR篇

　　奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变晚期肺癌的1/2期研究（摘要号：9086）

　　贝伐单抗（抗血管生成药）的联合在治疗中可以起到增效作用，不久前NEJ026的研究就报道了EGFR-TKI厄洛替尼+贝伐单抗的PFS（无进展生存期）优于单药厄洛替尼（16.9mvs13.3m）。这次会议摘要报出了三代王牌药奥希替尼联合贝伐单抗的治疗结果。一共纳入了49例EGFR突变晚期NSCLC患者，13例有脑转移，结果如下。

　　①ORR（客观有效率）为69%，12个月的PFS率为70%。

　　②所有脑转移患者的颅内疗效都达到了PR（部分缓解），颅内ORR为100%。发生颅内进展的患者只占了17%。

　　③安全性方面，最常见的AE（不良反应）包括血小板减少（61%）、腹泻（57%）、高血压（55%）及皮疹（47%）。24%的患者因为AE而减少奥希替尼剂量，18%停止贝伐单抗。

　　总体来说，奥希替尼联合贝伐单抗有一定的疗效，耐受性良好，期待会议上的报道。

　　BPI-7711治疗T790M突变复发/转移NSCLC的I期研究（摘要号9034）

　　BPI-7711是国产的三代EGFR靶向药。该研究纳入了既往EGFR-TKI治疗进展后出现T790M突变的晚期NSCLC患者，进入“3+3”剂量爬坡（30/60/120/180/240mg）或扩增队列。一共纳入了82例患者。

　　①可评估疗效的患者有55例，ORR为54.5%（30例），包括1.8%的CR（完全缓解）及52.7%的PR。DCR（疾病控制率）达到了96.4%。

　　②对于服用剂量120/180mg的患者，疗效更好，ORR达到64.1%，DCR为96.4%。

　　③安全性方面，常见AE包括白细胞减少（21.3%）、中性粒细胞减少（17.3%）、上呼吸道感染（17.3%）、呕吐（12%）及腹泻（10.7%）。3-4级AE发生比例为8%，其中与治疗相关的只有4%。

　　可见，BPI7711对于T790M突变患者有不错的疗效，期待该国产新药的后期数据。

　　TAK-788治疗EGFR20ins晚期NSCLC的疗效（摘要号9007）

　　本次大会即将报道TAK-788（EGFR/HER2抑制剂）治疗EGFR20ins晚期NSCLC的1/2期研究结果，共纳入了101例经治的患者。其中76%的患者既往接受过≥2线治疗。脑转患者占了53%。

　　①26例患者使用160mgTAK788的ORR为54%，DCR为89%。23例患者出现了不同程度的肿瘤缩小（中位最佳肿瘤变化率为-32.6%）。

　　②安全性方面，常见AE为腹泻（85%）、皮疹（43%）、恶心（41%）、呕吐（30%）、食欲下降（28%）及口腔炎（22%）。3级及以上AE包括腹泻（26%）、低钾血症（7%）、口腔炎（7%）及恶心（7%）。因AE引起停药的发生率为10.7%。

　　TAK288治疗EGFR20ins患者展现了不错的疗效，在多次经治患者也有效果，该药或是20ins的明日之星。

　　第三代EGFR靶向药abivertinib(AC0010)治疗T790M阳性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性（摘要号9091）

　　Abivertinib(AC0010)是一种有效的、选择性的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。共有227名患者接受了治疗,治疗中位数为21周。96.9%的患者(n=220人)发生了与治疗相关的不良事件(ae),其中大多数为1级或2级。在209名可评估患者中,91.0%(n=188)患者的肿瘤缩小,客观反应率为50.2%(n=105;95%ci43.3%,5.7.2%)；疾病控制率为88%(95%CI82.9%,92.1)。无进展生存时间为7.5个月(95%CI6.0,8.8)。该研究表明Abivertinib在EGFRT790M+nsclc患者中表现出可控副作用的临床疗效。因此,可能是一个潜在的治疗方案。

　　奥希替尼二线治疗后进展的复发性EGFR突变型非小细胞肺癌患者的治疗（摘要号e20544）

　　在二线接受奥希替尼治疗进展后之后,治疗选择很少,虽然根据recist标准定义为进展,但一些患者可能继续使用奥希替尼从而推迟副作用较大的其他方案（化疗等）的使用，TREM研究纳入了至少接受一种EGFR-TKIS治疗发生进展的EGFR突变型非小细胞肺癌患者，入组后接受奥希替尼治疗，如果患者表现出影像学进展但临床受益可继续接受治疗，结果发现总人群(n=189)ORR47.1%(95%CI39.9%,54.3%)，T790M阳性人群（n=110）ORR为58.7%(49.0%,68.3%)，T790M阴性人群(n=57)ORR为30.9%(18.3%,43.5%)。126个患者在影像学进展后继续接受奥希替尼治疗，人数比例与T790M状态无显著差异。6个月后依然还有23个患者接受治疗，该结果提示可以在特定的人群中进行这种治疗方式。

　　根据血浆ctDNA评价奥希替尼用于经治无T790M突变患者疗效的II期研究（摘要号e20608）

　　奥希替尼普遍用于EGFR-TKI耐药后出现T790M突变的后线治疗，不过对于T790M阴性的疗效如何？该研究分析了奥希替尼对既往EGFR突变接受TKI治疗耐药后T790M阴性的晚期NSCLC患者。在入组前进行血浆ctDNA检测，发现在37例患者中、有9例19del阳性，3例L858R阴性，25例两者都阴性。

　　①总人群的ORR为40.5%，DCR为78.3%，中位PFS为8.9个月，中位O为26个月。

　　②亚组分析，EGFR敏感突变（19DEL/L858R）患者的ORR更高，达到52%，PFS及OS疗效也更好，为12.8个月及未达到。相比之下，19del患者的ORR，PFS及OS为22.2%，5.4个月及12.9个月；L858R突变患者ORR为0，PFS及OS为5.3个月及12.4个月。患者耐受性良好。

　　结果证实，奥希替尼用于T790M阴性的耐药患者也有疗效，并且对于EGFR敏感突变转阴的患者疗效更佳，或许将来奥希替尼可以作为这类患者在既往TKI耐药后的治疗方案，告别化疗。

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　　ALK篇

　　阿来替尼用于未经ALK靶向药治疗的ALK阳性NSCLC患者的暴露-反应（ER）III期研究（摘要号e20575）

　　阿来替尼（二代ALK-TKI）在既往3个大型研究中的使用剂量不同，日本J-ALEX研究采用剂量为300mg，bid；而全球ALEX研究及亚洲ALESIA研究采用剂量为600mg，bid。本次分析了未经TKI治疗患者的暴露-反应（ER）关系，探讨哪种计量更有效。

　　①PK（药代动力学）模拟指数显示，300mg及600mg阿来替尼治疗的患者分别有49%及7%低于最佳药物PK阈值。与克唑替尼相比，600mgbid确保了PFS获益的最大化（如下表），HR更低（0.36vs0.76）。

　　②安全性方面，两组AE并无统计学区别。

　　因此，阿来替尼作为未经TKI治疗患者的合适剂量为600mg，bid。

　　从ALTA-1L试验分析布加替尼对比克唑替尼治疗亚洲及非亚洲的疗效（摘要号9026）

　　摘要上发布了布加替尼（2代TKI）用于ALK阳性，既往未接受过TKI治疗的亚组及非亚洲NSCLC患者的疗效分析。ALTA-1L纳入了108例亚洲及167例非亚洲患者。

　　①亚洲患者中，独立评审委员会（BIRC）评价的中位PFS为布加替尼未达到vs克唑替尼11.2个月。非亚洲患者中，布加替尼PFS为未达到，克唑替尼为9.4个月。

　　②颅内有效率对比，亚洲人群的ORR为布加替尼60%vs克唑替尼35%，非亚洲人群为布加替尼74%vs克唑替尼7%。

　　③AE方面，亚洲及非亚洲人群相似。

　　无论是亚洲或非亚洲的ALK+患者，在未经TKI治疗时使用布加替尼都能获得颅内ORR及PFS的获益。

　　克唑替尼序贯阿来替尼治疗ALK重排的非小细胞肺癌患者的真实世界数据分析（摘要号9038）

　　该研究回顾了2012年5月至2016年12月期间接受CRZ（克唑替尼）或ALEC（阿来替尼）治疗的ALK重排的NSCLC患者的临床数据。根据首次给药的ALK抑制剂,将患者分为两组,即CRZ组或ALEC组。研究纳入了864患者进行了分析，在CRZ组,282名患者在CRZ耐药后接受了ALEC治疗。结果发现，CRZ序惯接受阿来替尼治疗组与阿来替尼组OS无显著性差异，TTF长于阿来替尼组，序惯治疗没有显示出优势。

　　布加替尼用于经治的ALK+晚期NSCLC的真实世界疗效（摘要号9045）

　　研究探讨了布加替尼在真实世界中的后线使用疗效。纳入的104例ALK+患者既往至少经过2线ALK-TKI治疗后进展，主要为克唑替尼，其次为色瑞替尼。患者既往治疗中位线数为3次，40.9%患者的身体情况较差（体能ECOG评分≥2），51.9%患者有≥3个以上转移灶，74.5%的患者有中枢神经系统（CNS）转移，有8.8%患者出现脑膜转移。

　　①布加替尼的中位治疗持续时间为6.7个月。总人群的中位PFS为6.6个月。

　　②在91例可评估的患者，ORR达到50%（包括4.3%的完全缓解CR），DCR为78.2%。

　　③自布加替尼开始治疗计算，中位OS为17.2个月。而患者从诊断NSCLC开始的中位OS达到了75.3个月。

　　二代TKI布加替尼在真实世界治疗多次耐药（包括至少2线TKI耐药）后患者的ORR惊喜达到50%之高，对于这些含有脑转、体能差的难治性患者的后线保底能力非常。既往2019ELCC大会也报道过类似的结果，布加替尼的治疗潜力确实令人期待。

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　　ROS1篇

　　Repotrectinib在晚期ROS1阳性的NSCLC患者中的安全性和耐受性（摘要号9011）

　　Repotrectinib是新一代ROS1/TRK/ALKTKI抑制剂，远远优于克唑替尼。该研究一共纳入75个患者，接受的剂量从40mg-200mgbid不等，结果发现大多数不良反应可控，在10个可评估的初治ALK+非小细胞肺癌患者中，ORR达到了90%，经治的18个患者中，ORR为28%。表明Repotrectinib耐受性良好,总体疗效和颅内临缓解令人鼓舞，将计划进行二期试验研究。

　　克唑替尼治疗晚期ROS1重排NSCLC的EUCROSS研究数据更新（摘要号9066）

　　该II期研究纳入了44例ROS1阳性的晚期NSCLC患者，用克唑替尼250mg/d治疗。

　　①ORR为70%，DCR为90%，中位PFS为19.4个月，中位OS未达到。24个月OS率为66%。

　　②亚组分析，TP53阴性的患者疗效更佳，ORR为阴性61%vs阳性0%。既往治疗线数、脑转移或ROS1重排不同亚型的疗效对比都没有差异。

　　克唑替尼治疗ROS1再次得到了数据更新，而TP53为明显的不良预后因素。

　　克唑替尼对比化疗治疗ROS1重排NSCLC的中国研究（摘要号9101）

　　该研究回顾性分析了在上海胸科医院就诊的77例ROS1重排NSCLC患者，其中30例接受克唑替尼，47例用化疗。

　　①克唑替尼的疗效明显优于化疗，ORR为61%vs39%，DCR为96.7%vs85.1%。

　　②克唑替尼组的中位PFS较化疗延长了一倍以上（18.4mvs8.6m）。克唑替尼组OS尚未达到，目前两组OS无差异。

　　③有61.7%的化疗组患者进展后交叉到克唑替尼组，20%的克唑替尼组患者进展后交叉到化疗组。无论先用或后用克唑替尼，OS都无统计学差异（38.6mvs32.7m）。

　　比较entrectinib试验和克唑替尼真实世界治疗ROS1+的NSCLC患者的疗效（摘要号9070）

　　Entrectinib是一种口服的ROS1+靶向抑制剂，这篇文献对比了Entrectinib相关试验中的疗效与真实世界里克唑替尼作为标准治疗的疗效。最终分析了53例使用Entrectinib治疗的患者和69例使用克唑替尼治疗的患者，两个组TTD（Time-to-treatmentdiscontinuation）分别为14.6个月、8.8个月。而前者PFS也更长，结果表明与克唑替尼相比，Entrectinib能获得更长的TTD和PFS。

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　　MET篇

　　INC280治疗MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC的II期研究（摘要号9004）

　　本次ASCO摘要报出了INC280（Capmatinib）治疗MET14外显子跳跃突变的数据更新。GEOMETRYmono-1研究的队列4（纳入经治患者）及队列5b（纳入初治患者）分别纳入了69及28例晚期NSCLC患者，接受INC280400mg，bid治疗。

　　①队列4的ORR为39.1%，队列5b为71.4%。

　　②队列4的中位DOR（反应持续时间）为9.72个月，队列5b的DOR为8.41个月。队列4的中位PFS为5.42个月，队列5b的PFS为9.13个月。总体安全性良好。

　　结果显示，INC280治疗MET14跳跃突变，无论是初治或经治患者，都有持久的疗效。

　　Teliso-v治疗不同cMET表达的晚期NSCLC（摘要号9023）

　　ABBV-399是基于c-Met抗体ABT-700和抗微管蛋白药物MMAE的抗体偶联药物（ADC）。本届ASCO摘要收录了ABBV-399单药治疗c-MET过表达晚期NSCLC的1/1b期研究结果。共纳入了118例患者，用ABBV-399单药治疗met过表达患者，用ABBV-399联合厄洛替尼治疗伴有EGFR突变的患者。

　　①在EGFR突变的联合治疗组中，cMET表达（H-S）越高疗效越好。H-S≥225的ORR为50%，中位PFS未达到；225＞H-S≥150的ORR为16.7%，PFS为3.7个月。

　　②对于无EGFR突变的单药治疗组，同样MET≥225的PFS更长。

　　ABBV-399为新型ADC药物，对MET过表达展现了不错的疗效，并且有可能作为EGFR-TKI耐药后出现MET过表达的靶向治疗方案，克服耐药。该药潜力可期，MET表达H-S或许可以作为该药的有利预测因素。

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　　RET篇

　　BLU-667治疗RET融合晚期NSCLC的疗效及安全性研究（摘要号9008）

　　RET融合在NSCLC发生率也有2%，目前暂无有效药物获批。BLU-667为选择性的RET靶向药，此次ASCO摘要收录了ARROW试验的更新数据。共纳入了79例RET融合患者，既往中位治疗线数为2，其中39%患者有脑转。

　　①在可评估疗效的57例患者中，ORR为56%，DCR为91%。疗效与既往治疗方案及RET融合亚型无关。

　　②颅内疗效方面也看到了脑转移灶的缩小。安全性良好。

　　对于RET融合，BLU-667是个近年新兴的靶向药，疗效令人满意，期待后期数据。

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　　VEGF/VEGFR抗血管篇

　　国产抗血管药IBI305对比贝伐单抗一线治疗晚期非鳞NSCLC的3期研究（摘要号9095）

　　IBI305是国产自主研发的抗VEGF单克隆抗体，是贝伐单抗生物类似物，该双盲3期研究头对头对比了两者一线疗效。共纳入450例患者，接受卡铂+紫杉醇+IBI305/贝伐单抗治疗。

　　①IBI305组的ORR为44.3%，贝伐单抗组的ORR为46.4%。两组DOR也相似。

　　②中位PFS方面，IBI305组为8.4个月，贝伐单抗为8.3个月。

　　国产贝伐类似物的疗效与贝伐单抗相似，收到了大型3期研究认可，希望国产好药能尽快上市，惠及患者。

　　低剂量阿帕替尼联合替吉奥（S-1）治疗晚期NSCLC的回顾性研究（摘要号9003）

　　该研究纳入了常州肿瘤医院标准治疗失败的晚期NSCLC患者，接受阿帕替尼（国产的多靶点抗血管药）联合替吉奥（口服化疗药）治疗。共分析了31例患者。

　　①ORR为23%，DCR为75%，中位PFS为102天（3个多月），中位OS为422天（约14个月）。

　　②安全性方面，常见AE为疲乏（42%）、高血压（32%）及手足综合征（23%），治疗相关3级AE占了16%。

　　阿帕替尼联合替吉奥作为保底治疗有一定的疗效及可耐受的AE，并且都是口服药，可提高依从性。

　　MAPLE研究：评估ABP215(贝伐单抗类似物)的疗效（摘要号e20708）

　　ABP215是美国和欧盟批准的第一个贝伐单抗类似物，三期双盲的MAPLE研究比较了ABP215与贝伐单抗参考产品(referenceproduct，RP)在晚期非鳞非小细胞肺癌患者中的疗效。642例入组患者按1:1随机分至ABP215组（328例）或RP组（314例），剂量均为15mg/kgQ3W*6个周期，所有患者均接受卡铂和紫杉醇治疗。结果发现，根据研究者的分析，ABP215组和RP组ORR分别为47.9%和48.1%，该结果证实了ABP215与贝伐单抗的相似性。

　　ALTER0303：安罗替尼三线治疗有无高血压的晚期鳞癌患者的疗效分析（摘要号e20503）

　　安罗替尼已经证实了能搞提噶奥晚期非小细胞肺癌患者的PFS和OS，本文分享了安罗替尼对于有无高血压的鳞癌患者的疗效分析，439个患者随机分至安罗替尼或安慰剂组接受治疗研究表明，与无高血压组患者相比，安洛替尼对于有高血压的鳞癌患者改善了PFS（7.23个月：3.23个月），而ECOG评分对有或无高血压的SCC患者使用安洛替尼的疗效无显著影响。

　　安罗替尼组按ECOG岩组分析整体OS和PFS

　　贝伐单抗vs培美曲赛vs双药联合维持治疗晚期非鳞NSCLC（摘要号9002）

　　该研究为3期试验。晚期非鳞NSCLC患者经过卡铂+紫杉醇+贝伐单抗一线治疗后，达到PR/CR/SD，在用贝伐单抗或培美曲赛或双药联合维持治疗。共有874例进行维持治疗，中位随访时间为50.6个月。

　　①三组PFS对比，贝伐单抗+培美曲赛相比单药贝伐单抗，延长了中位PFS，三组PFS为贝伐4.2mvs培美5.1mvs双药组7.5m。

　　②中位OS方面，三组并无统计学差异（14.4mvs15.9mvs16.4m）。

　　③AE方面，培美曲赛+贝伐单抗最坏程度的AE发生率最高，占50%。

　　研究结果还是支持培美曲赛或贝伐单抗单药维持治疗，原因是联合组并无OS延长，且不良反应加重。

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　　HER2篇

　　吡咯替尼治疗HER220外显子突变非小细胞肺癌患者的二期试验（摘要号9089）

　　该研究共入组60名病人，58%以上的患者已接受过两种或两种以上的化疗方案。入组后接受吡咯替尼400mg/day治疗。结果发现，ORR评估为31.7%(95%CI20.3%,45.0%)。中位数DOR为7.0个月(95%CI5.5,11.0),中位PFS为6.8个月(95%CI4.1,8.3)。26.7%的患者报告治疗相关的三级Ae。这表明，在20外显子突变的NSCLC患者中，吡咯替尼表现出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

　　TDM1治疗HER2阳性非小细胞肺癌患者疗效分析（摘要号e20584）

　　非小细胞肺癌患者HER-2变异,包括基因突变、基因扩增和蛋白过表达,对于不同的变异类型，,T-DM1的治疗效果也不同。本文分析了T-DM1治疗不同亚型her-2变异的有效性。根据7项研究纳入了93例不同的HER-2变异的NSCLC患者。总体ORR为19.35%。亚群分析显示,单HER-2突变的ORR为35.5%,HER-2基因扩增为42.86%,HER-2蛋白过度表达的ORR为2.78%。值得注意的是,HER-2增强(蛋白质过度表达+基因扩增)的ORR仅为8.33%。此外,对于过度表达+突变患者,ORR为25.00%,但在基因扩增+过度表达+突变患者,ORR高达80.00%。结果表明，T-DM1是一种针对HER-2突变体或扩增肺癌的有前途的药物,有必要进行更多的研究。

　　非敏感EGFR突变和HER2突变疗效的回顾性分析（摘要号9090）

　　一项回顾性分析对比了一代EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼），2代TKI阿法替尼及3代TKI奥希替尼治疗EGFR非敏感突变（排除19del/21-L858R突变）的疗效。结果显示，阿法替尼的有效率最高，ORR40%，奥希替尼DCR最高（71%），1代TKI疗效最差。

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　　KRAS篇

　　S1507:多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变阳性(+)复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的二期临床研究（摘要号9021）

　　该研究评估多西他赛+曲美替尼在KRAS阳性G12C或非G12C亚群中非小细胞肺癌患者特定遗传亚群中的疗效。该研究共纳入54个可评估患者(19G12C,9G12D,9G12A)，其中70%既往接受了两次治疗方案。治疗的中位持续时间为2.2个月,最常见的不良反应为疲劳(78%)、腹泻(68%)、恶心(57%)和呕吐(28%)。一名患者死于与治疗有关的呼吸衰竭。G12C患者的PFS(HR-1.86,p=0.06)和存活率(HR-1.80,p=0.06)呈恶化趋势。多西他赛联合曲美尼达到了研究的主要终点,KRAS阳性NSCLC患者的ORR为33%，中位生存期为11.1个月。

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　　FGFR篇

　　Rogaratinib（泛FGFR抑制剂）治疗FGFR阳性NSCLC（摘要号e20661）

　　研究纳入了40例FGFR在mRNA中阳性的晚期NSCLC患者。

　　①ORR为5.6%（1例反应持续了16个月以上），DCR为64%。

　　②药物安全性方面，Rogaratinib的耐受性尚可，大部分为轻中度AE。

　　参考文献：

　　http://abstracts.asco.org/

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