K药错失三阴乳癌研究终点，乳肝胃三大癌种接连失利，免疫治疗后劲不足！

　　5月20日，默沙东（Merck）官网更新了PD1单抗K药（pembrolizumab）单药二线或三线治疗三阴乳腺癌的III期Keynote119研究结果。遗憾的是，该研究未能达到主要终点OS（总生存期）。这是继4月25日及2月19日，K药在胃癌一线keynote062及肝癌后线keynote240研究失败后第三个阴性结果报道。相比近3年的肿瘤免疫盛况，K药的扩癌种之路并不顺利，后劲不足！

　　默沙东官网更新了Keynote119研究结果

　　Keynote119

　　K药单药后线治疗三阴乳腺癌错失研究终点

　　OncLive上的报道

　　Keynote119（NCT02555657）为一项多中心的III期研究，纳入622例经治的三阴乳腺癌（TNBC）患者，随机分为K药单药（200mg，3周一次）或化疗单药（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）治疗。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS，ORR，DCR及DOR。默沙东官网及Onclive上公布，与化疗相比，K药后线治疗TNBC未能达到预先设定的OS优势。

　　对此，默沙东首席医疗官高级副总裁兼全球临床开发主管RoyBaynes博士表示，“虽然我们对这项单药治疗试验的结果感到失望，但我们仍在继续研究如何应用K药治疗该疾病的早期阶段，并与化学疗法相结合，以解决三阴性乳腺癌患者的医疗需求。”目前，K药也正在进行3项TNBC研究注册，分别是Keynote355、Keynote242和Keynote522。

　　回看K药在之前的I期及II期研究数据，虽有一定疗效但确实不是很乐观。在II期Keynote086究中采用K药治疗经治晚期TNBC，有效率比较低，5.3%，中位PFS2个月，中位OS9个月。且按PDL1分层，PFS及OS值无差异。在IB期Keynote012研究中，后线治疗PDL1阳性经治晚期三阴乳癌，有效率ORR为18.5%，DCR为25.9%，控制率比较低。此次III期主要终点OS的失利，也非常痛心地证实K药单药在晚期三阴乳癌后线治疗的不可行。乳癌的免疫之路尚需另择新思路。

　　KEYNOTE-062

　　K药联合化疗一线治疗晚期胃癌失利

　　在4月25日，默沙东公司更新了K药联合化疗一线治疗晚期胃癌的试验数据，主要研究终点OS未达到。

　　MERCK官网公布了KEYNOTE-062试验数据

　　KEYNOTE-062是一项随机的三期临床试验（NCT02494583），该试验旨在评估K药单药或联合化疗对比化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的疗效。主要入组标准：入组患者均为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者；既往未接受标准治疗；PDL1表达阳性，HER2阴性；ECOG评分为0或1分。

　　一共入组了763例患者，按1:1:1随机分至三个试验组：

　　（1）K药单药组：200mg，每三周

　　（2）K药联合化疗组：K药+顺铂+5-氟尿嘧啶或卡培他滨

　　（3）安慰剂联合化疗组：安慰剂+顺铂+5-氟尿嘧啶或卡培他滨

　　主要评估终点为PDL1表达阳性人群（CPS≥1和CPS≥10）中的OS、PFS，次要研究终点为ORR和DOR。

　　KEYNOTE-062研究结果表明，化疗组相比，K药联合化疗组的OS和PFS并没有由于化疗组。

　　具体数据也将在本次ASCO口头报道，小编继续跟进。

　　KEYNOTE-240

　　K药后线治疗晚期肝癌失利

　　在今年2月19日，默沙东官方正式对外发布针对晚期肝细胞癌患者的三期临床试验（KEYNOTE-240）结果，数据显示，包括OS和PFS在内的主要疗效指标均未能达到试验临床终点。

　　这个试验纳入的是既往经索拉非尼治疗失败的肝细胞癌患者，入组患者随机分至K药组和安慰剂对照组。

　　结果显示，与安慰剂组相比，K药组OS结果表现出改善，但未达到统计学显著差异（HR=0.78[95%CI:0.611-0.998]，p=0.0238）；PFS结果也具有方向上的优势，但未达到统计学显著差异（HR=0.78[95%CI:0.61-0.99]，p=0.0209）。由于OS和PFS未能达到优越性，因此未对关键次要终点ORR进行正式评估。研究中，K药安全性与以往研究中报告结果一致。

　　小感

　　（1）免疫治疗行至今日，优势癌种基本定型：肺癌、黑色素瘤、肾癌、尿路上皮癌、经典霍奇金淋巴瘤、MSI-H实体瘤等。在这些癌种的使用也需按照获批条件进行，并不适用于全部患者，也存在非优势人群。

　　（2）在非优势癌种中，目前的思路之一在于择选其中的优势人群，截至目前，FDA已经批准PDL1的预测应用，NCCN指南也在近期推荐了TMB的临床决策使用。

　　（3）另一思路在于联合，目前免疫与其他方法的联合治疗获得了很多出人意料的成绩。如在肾癌近期获批的阿昔替尼联合免疫、三阴乳癌获批的白蛋白紫杉醇联合免疫、以及肺癌获批的化疗联合免疫、肝癌获得FDA突破疗法称号的贝伐单抗联合免疫等，都为非优势人群的使用提供了治疗思路，并进一步提高优势人群的疗效。

　　（4）重视超进展，就目前统计数据来看，10%以上的患者会在接受免疫治疗后出现超进展，这类人群可称为免疫有毒型患者。研究也在一步步揭示该类人群的特征，临床需积极排查。

　　参考文献：

　　1.MerckProvidesUpdateonPhase3KEYNOTE-119StudyofKEYTRUDA?(pembrolizumab)MonotherapyinPreviously-TreatedPatientswithMetastaticTriple-NegativeBreastCancer.Merck.PublishedMay20,2019.https://bit.ly/2WYCRjO.AccessedMay20,2019

　　2.AdamsS,SchmidP,RugoHS,etal.Phase2studyofpembrolizumab(pembro)monotherapyforpreviouslytreatedmetastatictriple-negativebreastcancer(mTNBC):KEYNOTE-086cohortA.JClinOncol.2017;35(suppl;abstr1008).

　　3.NandaR,SpechtJ,DeesC,atal.KEYNOTE-012:Long-lastingresponsesinaphaseIbstudyofpembrolizumabformetastatictriple-negativebreastcancer(mTNBC).Presentedat:2016SanAntonioBreastCancerSymposium;December6-10,2016;SanAntonio,TX.AbstractP6-10-03.

　　4.MerckProvidesUpdateonPhase3KEYNOTE-062TrialEvaluatingKEYTRUDA?(pembrolizumab)asMonotherapyandinCombinationwithChemotherapyforFirst-LineTreatmentofPatientswithAdvancedGastricorGastroesophagealJunctionAdenocarcinomahttps://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology/merck-provides-update-phase-3-keynote-062-trial-evaluating-keytruda-pembrolizu

　　5.https://www.onclive.com/web-exclusives/pembrolizumab-chemo-combo-misses-os-endpoint-in-advanced-gastric-gej-cancer

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