小细胞肺癌有了新疗法，免疫+靶向治疗指引新方向

　　近年来，免疫治疗与靶向治疗的研究开展的如火如荼，但小细胞肺癌一直以来都是发展的盲区。小细胞肺癌令不少人闻风丧胆，虽然仅占肺癌15%，但是难以治愈，5年生存率仅为5%-10%。

　　小细胞肺癌往往在疾病发现时即发生了远处转移，而失去手术或根治的机会，此时化疗就成了标准疗法。除了传统化疗外，没有可供选择的靶向药，可供选择的免疫治疗也非常有限。

　　但是，就在近期JTO杂志报道了一个免疫（德瓦鲁单抗）+靶向（奥拉帕尼）治疗复发性小细胞肺癌的试验数据，让我们看到了PD-L1单抗与PARP抑制剂联合治疗的曙光。

　　PARP抑制剂联合PD-L1单抗治疗小细胞肺癌取得临床获益

　　一项登记号为NCT02484404的II期临床试验，展开了PARP抑制剂+PD-L1单抗治疗SCLC。本研究一共纳入了20例复发性的小细胞肺癌患者，中位年龄为64岁（按年龄由小到大排序时，位于中间的年龄即为年龄中位数），60%的患者属于铂类耐药/难治性疾病。入组后接受德瓦鲁单抗（PD-L1单抗）+奥拉帕尼（PARP抑制剂）治疗。

　　研究数据显示，在19例可评估的患者中，2例（10.5%）达到完全缓解，包括一个肺腺癌EGFR突变转化为小细胞肺癌的患者；4例（21.1%）患者观察到临床获益，他们均被证实为疾病缓解或长期稳定（≥8个月）。直至试验数据截止，仍有两位患者的病情长期稳定。

　　在这个II期试验中，我们看到了小细胞肺癌患者的完全缓解达到了10.5%、临床获益达到了21.1%。也就是说，超过五分之一的患者的疾病得到缓解或者长期稳定。更有甚者，在试验数据截止时仍有2位患者病情处于长期稳定状态。

　　当然，不良反应也不容小觑。该研究显示，最常见的治疗相关不良事件为贫血（80%）、淋巴细胞减少（60%）和白细胞减少（50%）。与其他免疫治疗肿瘤的常见不良反应大致相同。

　　PARP抑制剂、PD-L1单抗为什么能够达到强强联合的效果？

　　目前市面上已有多种PARP抑制剂如奥拉帕利、尼拉帕尼、卢卡帕尼等，这三种PARP抑制剂都由FDA获批用于维持治疗有卵巢癌患者，恰好PARP抑制剂能够抑制DNA发生损伤的肿瘤细胞的修复，给肿瘤细胞带来致命一击以达到抗肿瘤目的。

　　PD-L1在多种实体瘤中持续表达，如肺癌、肝癌、乳腺癌、鳞状细胞癌以及卵巢癌等。通过PD-L1与T细胞表面PD-1结合，就如同给T细胞使用了障眼法，对肿瘤细胞视而不见，使其逃避了免疫系统的监视及杀伤，继续逍遥法外。而PD-L1单抗则是揭开了肿瘤细胞“欺骗”T细胞、逃避T细胞识别的面纱，帮助恢复T细胞对肿瘤细胞识别和杀伤。目前市面上常见的四种免疫抑制剂，分别是德瓦鲁单抗、阿特朱单抗、纳武单抗，派姆单抗。然而目前获FDA批准小细胞肺癌的PD-L1单抗阿特珠单抗（一线治疗）。

　　这二者看起来似乎不搭界，但是为什么二者联合使用能够擦出神奇的火花呢？是否有新的抗肿瘤机制呢？

　　PARP抑制剂是否能够作为维持治疗协助PD-L1发挥疗效？

　　值得单独提出的是，实验相关研究包括强制性的治疗前和治疗中活检，对CD8+T细胞进行免疫表型的分层分析发现，64%表现为免疫豁免型，21%和14%表现为免疫炎症型和免疫沙漠型，而在所有免疫炎症型的患者中都观察到了肿瘤缓解。

　　当然，这三个名词对很多人来说是陌生的。免疫沙漠是指仅有少量或者没有免疫细胞（CD8+T细胞）出现在肿瘤微环境中，PD-1/PD-L1抑制剂对这个表型没有作用。免疫豁免是指肿瘤细胞周围有大量免疫细胞（CD8+T细胞）存在，但不能渗透到肿瘤细胞内核，这时候就很难发挥抗肿瘤效应。而免疫炎症是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量的免疫细胞（CD8+T细胞）浸润，处于激活或半激活状态，容易在该免疫表型中发挥抗肿瘤效应。

　　从上文可以看出，免疫疗法治疗小细胞肺癌可以得到一定的解释，那PARP抑制剂在小细胞肺癌中的作用呢？

　　就拿卵巢癌来说，这是一个不断治疗、反复复发的过程。然而PARP抑制剂作为维持治疗的出现，通过抑制DNA发生损伤的肿瘤细胞的修复，延缓了携带卵巢癌患者复发的进程，有效的延长患者的生存时间。

　　那么，我们是否可以认为，PARA抑制剂在小细胞肺癌的治疗中能够像治疗卵巢癌一样，作为维持治疗取得疗效。

　　然而，PARP抑制剂主要是通过抑制DNA发生损伤的肿瘤细胞的修复达到抗肿瘤的目的。但是本研究呈现的材料缺乏类似BRCA突变的基因及相关的酶类，那么PARP抑制剂是如何产生作用的呢？

　　到底是存在我们尚未发现的基因能够使肿瘤细胞的DNA损伤修复功能受限，还是存在相关的酶类，还是两种药物之间的相互作用引起，抑或是其他？然而，就目前的机制，我们暂时不能明确解答为什么PARP+PD-L1能够强强联手发挥疗效，期待接下来有循证医学能够证明二者的疗效。

　　就目前形势来看，免疫检查点阻断对小细胞肺癌（SCLC）的疗效似乎有限，我们该如何提高疗效。总的来看，虽然免疫+靶向的联合治疗方案有效率的提高不是那么明显，样本量也不够多，但对于缺少治疗方案的铂耐药/难治性小细胞肺癌，除了免疫治疗外，这也是一种潜在的选择。期待接下来的试验数据及其他研究能够为小细胞肺癌患者指引方向！

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