IV期肺癌免疫定局，III期肺癌硝烟正起！K/O/T/I/国产PD1争霸III期肺癌战场！

　　每一位肺癌患者在确诊后，都会进行相关的全身检查，根据T（肿瘤大小）、N（淋巴结大小）、M（有无远传转移）进行临床分期，I、II、III、IV期。I期和II期的患者可进行手术切除，IV期的患者丧失手术机会，以内科化疗为主。而夹在这其中的III期肺癌，处于手术与不能手术的边界，特别是IIIB及IIIC的患者基本丧失手术机会，但是由于病灶依然局限于局部，无远处脏器的转移，因此，治疗上，通过同步放化或国内折中的序贯放化依然能获得比IV期肺癌更好的结局。我们称为III期不可手术切除的肺癌患者。而这类局晚患者在肺癌临床中并不少见。对于此类在“地理位置”上尚有优势的晚期患者，我们仍应积极采取临床措施大力挽回。免疫药物中的I药（durvalumab）就以PACIFIC研究，在同步放化后增添了免疫的巩固治疗，得到延长此类患者总生存确切的临床试验数据。一经公布已进入NCCN\ESMO\CSCO各大指南，最新的3年生存数据于今年的ASCO有更新报道，可见下。而除I药外，国内国外的PD1/PDL1免疫药物也不甘落后，在III期肺癌以不同的数据证实免疫对于此类患者的生存助益，治疗方案设计十分精彩，2019III期肺癌的免疫之夏注定不凡。随小编提前感受一下。

　　（不同分期预后生存差别很大）

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　　用法一：同步放化疗序贯免疫

　　PACIFIC研究引领开跑，其他PD1紧随其后

　　PACIFIC研究重磅登场，延长生存时间及减少脑转移发生

　　该研究为国际大型3期安慰剂对照试验，纳入III期不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在同步放化疗后（含铂方案）无进展情况下，1-42天内接受PDL1单抗Durvalumab（Imfinzi，德瓦鲁单抗，又称I药）10mg/kg/2周一次，巩固治疗一年。713例患者参与。

　　I药组的主要终点中位OS（总生存期）未达到，安慰剂组为28.7个月，差异显著（P=0.0025），在各亚组都有优势。I药组的1年及2年OS率比安慰剂组高了7.8%（83.1%vs75.3%）及10.7%（66.3%vs55.6%）。

　　近期出炉的ASCO摘要报道（摘要号8526），两组的3年OS率为57%vs43.5%，I药取得完胜。此外我们可以看到随着时间推移，I药与安慰剂的1年、2年、3年OS获益也逐渐增大。

　　在mTDDM（出现死亡或远处转移的中位时间），I药组较安慰剂组延长了近一倍（28.3个月vs16.2个月），有效降低了复发/转移的发生。

　　两组出现新病灶的发生率为I药组22.5%vs安慰剂33.8%。对于严重影响预后的脑转移发生，I药组的发生率比安慰剂低了一近倍（6.3%vs11.8%）。另外，I药组患者出现二次进展或死亡的时间比安慰剂组长（28.3个月vs17.1个月）。

　　I药组的中位PFS（无进展生存期）较安慰剂组延长了整整2倍！分别为17.2个月vs5.6个月，风险比为0.51。总体ORR（客观有效率）方面，I药为30%，完胜安慰剂的17.8%。I药的中位有效持续时间（DOR）未达到，安慰剂组为18.4个月。73.5%的imfinzi患者在18个月仍有效，而安慰剂组只有52.2%。

　　除了PACIFIC研究，PD1单抗K药也有相关的II期研究数据。

　　LUN14-179研究：K药巩固治疗结果满意

　　该II期单臂研究纳入了92例局部晚期（III期）不可切除NSCLC患者，在同步放化疗达到疾病稳定后（CR/PR/SD）使用K药（pembrolizumab，Keytruda）200mg/3周1次，巩固治疗1年。化疗方案为依托泊苷+顺铂、紫杉醇+卡铂或培美曲赛+顺铂。

　　2018年世界肺癌大会上（WCLC）报道了它的结果。K药巩固治疗的中位TDDM为30.7个月，与PACIFIC的I药28.3个月相当。

　　K药的中位OS未达到，1年及2年的OS率分别为81.3%及61.5%。我们再看PACIFIC研究，间接对比之下I药似乎更胜一筹（1年、2年OS率为83.1%及66.3%）。

　　K药的中位PFS为15个月，1年、2年的PFS率为60.8%及41.4%。相比PACIFIC，I药中位PFS稍长，为17.2个月。要具体说K药与I药哪家更好，可能还需要进一步的头对头研究。

　　除了K药及I药，O药（nivolumab）的BTCRC-LUN16-081研究（NCT03285321）及基石药业的PDL1单抗CS1001也开展了巩固治疗试验。在我们期待结果的同时，有意参加CS1001试验的患者也可以联系我司进行对接。

　　讲完放化疗序贯免疫，接下来看一下放化疗联合免疫的疗效。

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　　用法二：同步放化疗联合免疫

　　K药、O药、T药疗效大PK

　　DETERRED研究：T药联合放化疗疗效胜于单纯放化疗

　　同样在2018年WCLC公布的DETERRED临床研究是一项单中心II期研究，评估了局部晚期NSCLC患者在同步放化疗基础上联合T药（atezolizumab，Tecentriq）的疗效，共入组40例可评估患者。试验共分成2各部分：part1为同步放化疗后序贯化疗+T药2周期，再用T药巩固一年；part2为同步放化疗联合T药序贯化疗+T药2周期，再用T药巩固一年。化疗方案统一为卡铂+紫杉醇。

　　相比于同步放化疗序贯T药，T药联合同步放化疗序贯T药的治疗并没有增加毒性。在疗效方面，part1的中位PFS为20.1个月，part2还未达到，1年PFS率分别为60%、66%。Part1的中位OS为20.1个月，part2未达到，1年OS率分别为60%、77%。总体来说T药早期干预的疗效更好一些。

　　K药联合放化疗

　　该研究收录在今年ASCO摘要中。III期不可手术切除的NSCLC患者K药联合放化疗（紫杉醇+卡铂）治疗后再使用K药巩固治疗18个周期。共纳入了23例患者。

　　在18例可评估疗效的患者中，中位PFS为20.3个月。耐受性尚可，但肺炎发生率有增加。

　　ETOPNICOLAS研究：O药联合同步放化疗的耐受性佳

　　近期在LungCancer杂志上发布了不可手术切除的局部晚期肺癌用同步放化疗联合O药（前四个用药周期为360mg/3周，后续为480mg/4周）治疗的研究结果，O药的使用时间为1年。共纳入了82例患者。

　　研究只分析了安全性，结果并无预料之外的不良反应出现，三方案联合所导致的肺炎发生率也未增加。

　　到底3期不可手术肺癌哪种方案更好？从下表看出，目前PACIFIC研究的I药组生存时间最长，而PFS偏向于免疫联合同步放化疗方案。不过，这些研究的患者例数、方案以及部分数据都不成熟，还无法详细对比。照现在的数据而言，PACIFIC大型研究的数据无疑是最可靠的，因此在其他大型研究结果完全公布之前，还是建议患者按照该研究方案放化疗序贯I药治疗。

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　　III期万花筒设计方案：免疫同步放化疗？放化序贯免疫巩固？免疫序贯放化疗？免疫替代化疗？

　　除了上述已经公布结果的研究，本次ASCO摘要也报道了多项新开展的免疫联合同步放化疗治疗局晚期肺癌的研究，其中PACIFIC2三期研究备受瞩目，具体研究如下。

　　1.PACIFIC2为3期双盲、国际多中心的研究，预计纳入300例NSCLC患者，接受I药联合同步放化疗或安慰剂联合同步放化疗治疗。

　　2.RATIONALE001为3期随机双盲研究，预计纳入840例NSCLC患者接受百济神州的PD1单抗治疗后，序贯BGBA317联合放化疗或安慰剂联合放化疗治疗。

　　3.Keynote799为2期非随机单臂试验，纳入NSCLC患者用K药联合放化疗治疗。

　　除了以上ASCO新发研究，还有阿特珠单抗诱导/巩固治疗III期不可切除的NSCLC患者的Ⅱ期单臂研究也在进行中（NCT03102242），先用T药诱导4周期，无进展后给予同步放化疗，放疗结束3-5周PC巩固2周期后阿特珠单抗维持1年治疗。

　　还有一系列研究在评估免疫治疗在局部晚期NSCLC中的作用，如S1910DECIPHER研究，一项Ⅲ期的临床试验头对头对比DETERRED和PACIFIC方案；NRGLU004ARCHON-1研究，在PD-L1高表达局部晚期NSCLC中使用I药代替化疗与放疗联合治疗的Ⅰ期研究；MDACC研究，O要代替化疗联合放疗的Ⅰ期研究。

　　五花八门的研究都在推进中，期待最终各家研究结果的出世，数据对比下真理既现。感谢孜孜不倦的研究者们，推动医学不断发展，造福患者!

　　参考文献：

　　1.S.J.Antoniaetal.OverallSurvivalwithDurvalumabafterChemoradiotherapyinStageIIINSCLC.2018

　　2.GregDurmetal.PhaseIITrialofConcurrentChemoradiationwith

　　ConsolidationPembrolizumabinPatientswithUnresectableStageIIINSCLC.2018WCLC

　　3.StevenH.Linetal.DETERRED:PhaseIItrialcombiningatezolizumabconcurrentlywithchemoradiationtherapyinlocallyadvancednon-smallcelllungcancer.2018WCLC

　　4.S.J.Antoniaetal.DurvalumabafterChemoradiotherapyinStageIIINon–Small-CellLungCancer.2017

　　5.S.Peterselal.Safetyevaluationofnivolumabaddedconcurrentlyto

　　radiotherapyinastandardfifirstlinechemo-radiotherapy

　　regimeninstageIIInon-smallcelllungcancer-theETOP

　　NICOLAStrial.2019

　　6.2019ASCOabstracts

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