真实世界数据提醒PD1不能乱用！肺癌八大基因突变使用PD1现实疗效揭秘！

　　肺癌常见8大基因（EGFR/ALK/BRAF/ROS1/KRAS/RET/MET/HER2）异常可见于大部分人群，部分人群可通过靶向治疗获益。但对于无上市靶药可用（如KRAS突变）以及靶药耐药后的患者，用PD1/PDL1治疗的疗效究竟如何？各靶点对免疫治疗的效果是否一致？有何预测指标？这些问题临床多具争议。小编以一篇真实世界的PD1使用情况给大家探讨各个突变的疗效如何，为临床使用PD1提供适用人群参考及小指导建议。

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　　真实世界研究报道

　　该研究通过收集全球各地的患者电子版病例报告表（CRF），由当地医生上传到互联网系统，进行疗效分析。从2017年5月自2018年4月，一共纳入了来自10个不同国家的551例晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，都接受上市的PD1/PDL1单抗单药治疗。这些患者至少含有其中一个驱动基因突变（EGFR18-21外显子突变、HER2突变、KRAS突变、BRAF突变、MET扩增/14跳跃突变、ALK重排、ROS1重排或RET重排），有34例出现多个（＞1）突变的患者按照主要驱动基因进行分组。结果如下。

　　1.用PD1/PDL1的患者多为KRAS突变，占了近50%

　　患者中位年龄为60岁，96%为肺腺癌，体能ECOG评分为0-1分占85%，目前抽烟患者占21%（既往抽烟及不曾抽烟占51%和28%）

　　纳入患者中，以KRAS突变最为常见（n=271，49%）、EGFR其次（n=125，23%），其他突变占比为BRAF占8%（n=43）、MET占7%（n=36）、HER2占5%（n=29）、ALK占4%（n=23）、RET占3%（n=16）及ROS1占1%（n=7）。

　　从上图的人群比例分布来看，可以总结：

　　①真实世界中用免疫治疗的患者多为KRAS突变，与既往研究报道的KRAS突变用PD1疗效比其他突变更好可能有关，再加上KRAS目前尚无上市靶向药，所以使用PD1的人数更多。

　　②EGFR人数占比排在第二，原因跟EGFR突变比例比较高有关，而并非该人群倾向选择PD1作为常规治疗。

　　2.患者多在后线用PD1，各突变人群PDL1表达高低不齐

　　接受PD1单抗单药治疗的患者占了94%（包括O药89.6%，K药9.2%及其他1.2%），接受PDL1单抗单药治疗的患者占了6%（包括T药59.4%，I药34.4%及其他3.1%）。免疫治疗多用在2线或三线，分别占了41.2%及26.1%，与目前免疫单药在肺癌的后线研究数据能获益相符合，而且这些患者还伴有驱动基因突变，用药肯定还是以靶向作为首选。具体PD1/PDL1使用情况可见下表。

　　共有214例患者进行了PDL1表达检测，检测抗体为E1L3N（32.8%）、SP142（31.7%）、22C3（22.2%）、SP263（6.7%）、28-8（5.6%）及其他（1.1%）。

　　以PDL1表达1%作为分界线，有33.2%的患者为阴性，66.8%患者为阳性。有三分之一（33.9%）的患者为PDL1高表达（≥50%）。各突变的PDL1阳性率如下表所示。

　　不同突变人群的肿瘤细胞中位PDL1表达率为HER2=0，EGFR=3.5，ALK=7.5，KRAS=12.5，RET=26，MET=30，BRAF=50，ROS1=90。

　　上图可以看出，不同类型突变的PDL1表达有很大的差异，这或许可以作为日后免疫治疗的预测因素，不过本次研究的样本量有限，有几个突变人群只有很少数患者做了PDL1检测，因此还需进一步研究来探索。

　　3.KRAS有效率最高，ALK垫底，不同突变类型疗效不一

　　总体ORR（客观有效率）为19%，范围从最低值的0%（ALK人群）至26%（KRAS人群）不等。一旦排除最佳疗效的KRAS突变人群，ORR只有12.7%。ALK、RET及HER2阳性患者ORR最低，分别为0%、6.3%及7.4%。再来就是EGFR突变，为12.2%。

　　4.总人群OS为13.3个月，EGFR突变最差，免疫早用的生存期有延长趋势

　　总人群的中位OS（总生存时间）为13.3个月。各突变患者的OS差别较大，其中EGFR突变最短，只有10个月，而RET阳性患者达到了21.3个月。

　　亚组分析发现，OS的长短与性别、年龄、抽烟、PDL1高低都无关，但是与免疫治疗使用线数或许相关。1-3线用免疫治疗的中位OS为13.6m，3线之后的OS为10.8个月，免疫早用有OS获益趋势（P=0.07）。

　　5.KRAS突变患者用PD1的PFS持久，吸烟状态及PDL1表达影响PFS结果

　　总人群的中位PFS（无进展生存期）为2.8个月。各突变人群的PFS从短到长分别为EGFR=2.1个月，RET=2.1个月，ALK=2.5个月，HER2=2.5个月，BRAF=3.1个月，KRAS=3.2个月，MET=3.4个月。

　　KRAS突变患者的疗效持续更长久，半年及1年的PFS率都最高，分别为25.6%及37.9%。另外从下图可以看出，EGFR、ALK及RET的PFS率都偏低。

　　多元回归分析，PFS与抽烟情况显著相关，分别为不曾抽烟2.5个月，既往抽烟2.8个月及目前抽烟3.5个月（P＜0.01＝。抽烟患者从免疫治疗获益更多，与既往研究数据相符。

　　另外，PDL1阳性（表达≥1%）患者的中位PFS延长了1.2个月，为4.2个月vs3.0个月（P=0.02）。PDL1≥10%的患者PFS获益也有于PDL1＜10%患者。

　　6.不同突变的PFS相关因素分析，抽烟、PDL1表达及突变亚型与部分疗效相关

　　①在KRAS突变的271例患者中，KRAS各亚型内（G12C、G12D及其他）未见PFS的差异。

　　不过，PFS与PDL1表达显著相关，PDL1阳性患者较阴性的中位PFS延长了将近一倍，为7.2mvs3.9m（P=0.01）。KRAS突变患者的PFS与吸烟、既往治疗线数无关。

　　②EGFR突变亚型及PFS疗效显著相关。T790M单突变及共突变的PFS为1.4个月，19外显子阳性为1.8个月，21外显子阳性为2.5个月，其他EGFR罕见突变的PFS最长（2.8个月），P＜0.001。PFS也与PDL1表达显著相关（PDL1阳性2.8mvs阴性1.7m，P=0.01）。不同EGFR类型的OS结果也类似于PFS。

　　③BRAF患者中，抽烟人群的PFS更长（4.1mvs1.9m，P=0.03）。研究发现，V600E突变的PFS比其他BRAF类型更短，有获益更少的趋势（1.8mvs4.1m，P=0.2）。

　　④MET阳性患者的疗效与通路异常类型有相关趋势，MET14跳跃突变vs其他MET异常的PFS为4.7mvs1.3m（P-0.09）。另外，MET14突变的OS明显优于其他类型，25mvs8m。

　　⑤HER2突变患者的PFS与抽烟相关，为抽烟患者3.4mvs不曾抽烟2m（P=0.04）。

　　⑥基于ALK、ROS1及RET阳性的人数较少，三者合并分析。结果发现，不曾吸烟患者的PFS稍微高于吸烟患者（2.6mvs1.8m，P=0.03）。

　　下表总结了各个突变的PDL1表达、吸烟状态及治疗线数亚组中的PFS对比。

　　7.超进展发生率不低，应引起重视

　　免疫超进展的发生率在各个突变都不低，其中EGFR、ALK及RET最高，分别为44.8%、45.5%及43.8%，应引起临床重视。

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　　各突变的PD1使用建议

　　各个突变亚型的ORR、PFS及OS都不尽相同，并且与PDL1表达、吸烟状态、突变亚型等因素的关系也有区别（总结如下表）。临床上到底哪种突变适合用PD1？这里给几个建议，仅供参考。

　　1.EGFR突变的ORR、PFS及OS疗效都不佳，临床使用争议较大，建议还是以靶向治疗为主。只有在TKI都用尽的情况下才考虑，单药PD1疗效有限，可联合化疗（IMPOWER150研究也证明了联合的疗效）。另外，由于PDL1阳性可明显获益，可以先做PDL1检测。另外，罕见突变人群也是获益群体，T790M突变不建议使用。

　　2.KRAS突变各个亚型的患者都可获益，并且靶向治疗也受限，可以直接用PD1。PDL1阳性更能获益。

　　3.BRAF患者建议靶向优先。抽烟及V600E以外的患者可以考虑PD1治疗。

　　4.MET及HER2患者的PD1单药总体疗效一般，标准治疗失败后可以使用。

　　5.ALK、RET、ROS1患者的疗效较差，并且抽烟、PDL1等也无法预测疗效好坏，不建议使用PD1单药，尤其是ALK突变靶向药众多，应倾向TKI治疗模式。其中ROS1在本研究中的患者较少，并且PFS及OS也未有结果，待定。

　　参考文献：

　　J.Mazièresetal.Immunecheckpointinhibitorsforpatientswithadvancedlungcancerandoncogenicdriveralterations:resultsfromtheIMMUNOTARGETregistry.2019

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