良药变毒药！？以K药3个超进展案例全面解析免疫超进展问题！

　　以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂发展火热，多项研究表明，PD-1/PD-L1单抗单药治疗或者联合治疗可以提高肿瘤患者的无进展生存期，甚至部分患者可以获得长期缓解。但是随着研究加深，有一个问题不得不引起重视——部分患者在接受PD-1/PD-L1免疫治疗后，非但没有获益，反而加快了病情的进展，这种情况让很多患者和家属对用药产生了疑惑，这究竟是怎么一回事呢？

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　　什么是超进展？

　　这个现象被称为超进展（HPD，hyperprogression）：即经免疫治疗后病灶体积不减反增，病灶进展较治疗前发展更快，在治疗后第一次评估时肿瘤生长速度的变化与治疗开始前的基线CT扫描相比超过50%，并且预后不佳。具体是根据免疫治疗前后的肿瘤生长速率（TGR）、肿瘤生长动力学（TGK，肿瘤的最大直径变化）或治疗失败时间（TTF）来定义的。各专家及文献报道对超进展定义不一，Champiat等人描述为如果免疫治疗后基于RECIST标准的TGR较免疫治疗前增加两倍或更多，可以认为发生了超进展；而Saada-Bouzid等人以TGk比值定义为免疫治疗前后肿瘤大小的比值，TGK比值≥2定义为超进展，而TGK比值0-1定义为快速进展。

　　目前，专家在此定义基础上加了时间因素，认为接受免疫治疗2-3个月内肿瘤的TGR/TGK≥2倍就是出现超进展。

　　下面我们以K药治疗后引起的3个超进展案例为大家展示一下免疫抑制剂引起的超进展现象，并分析其可能的原因，希望在临床上引起大家重视！大家留意一下以下案例的特征。

　　案例一

　　51岁女性，确诊晚期肺腺癌，EGFR19del,先后接受了紫杉醇/顺铂*4+后续吉非替尼治疗、培美曲塞/顺铂/贝伐单抗*3、吉非替尼+阿法替尼、奥希替尼治疗后疾病进展，2017年7月组织NGS测序显示有EGFR19DEL/T790M+/MDM2扩增。根据相关研究显示，MDM2对超进展有影响、而EGFR突变NSCLC患者使用PD-1有效率低，综合评估认为患者不适合进行PD-1/PDL1抑制剂治疗，具有超进展风险。但患者未听取医生建议，自行前往香港使用K药（帕博丽珠单抗）治疗，期间病灶持续增大：2017年9月复查CT发现右肺病灶增大，左肺多发小结节影、2017年11月CT提示双肺病灶增大、纵膈及双侧腋窝淋巴结多发、2018年2月CT提示所有病灶增大并发骨转移，随后换回化疗，于2018年6月死亡。

　　左图为K药治疗前，病灶1.9x1.4cm；右图为K药治疗结束后右肺多见不规则实变影、结节影、模糊影，边界不清，右肺最大结节2.5x2.1cm，左肺多发结节影，左肺最大结节0.8cm，纵膈及双侧腋窝多发淋巴结。

　　案例二

　　一位转移性鳞状细胞肺癌患者在接受铂类+紫杉醇联合免疫治疗后，原发肿瘤和纵隔病灶显示稳定，但在开始免疫治疗大约6周后，CT注意到了肿瘤病灶的的急剧增大。下图为患者治疗过程的CT图像，时间段从左至右分别为：治疗前、铂类+紫杉醇化疗13周后、K药治疗6周后。

　　案例三

　　86岁尿道膀胱癌患者，由于身体条件差无法接受手术治疗，进行了放射治疗，后因多发肺部转移进行了两个周期的化疗：吉西他滨+紫杉醇，由于肺部病灶持续进展，患者接受了K药治疗（200mg,每三周）。但经过两个周期的治疗后，发现肺部病灶的进展并多发转移(45%的肿大)。在接受K药第三个治疗周期的第九天，患者出现了急性呼吸困难，CT显示肺部病灶急剧进展，TGK比值为2.2，病情持续恶化，最终在接受K药第三个治疗周期治疗后的第19天去世。

　　病人的CT表现：a，b为K药治疗前；c，d为K药治疗两个周期后，患者的肺部病灶变大；e，f后第三个周期K药治疗9天后，患者的肺部病灶迅速进展。

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　　超进展发生率并不低！最高可达29%以上

　　可怕的超进展在临床研究中发生率并不低，在0%-29%左右，应极度重视。另外，超进展的发生可以见于各类免疫抑制剂，包括PD1\PDL1\CTLA4抑制剂，肿瘤类型也跨越肺癌、头颈鳞癌、黑色素瘤等等，可见超进展发生并不区分癌种。其中在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率为10%-16%。

　　现实似乎更严峻！肺癌部分基因突变出现超进展的发生率高于理论

　　一项来自10个国家多中心的回顾性研究发现（参考文献附在文末第四点），肺癌8大常见基因突变的500多例患者在使用PD1/PDL1单药后（主要是二、三线使用），出现免疫超进展的发生率在各个突变都不低，其中EGFR、ALK及RET最高，分别为44.8%、45.5%及43.8%，应引起临床重视。

　　不过该研究只是回顾性分析，证据力度较弱，仅做参考，也提示了我们有靶点突变的肺癌患者治疗中肯定更倾向于靶向药。

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　　免疫药物引起超进展的原因

　　纵览文献，目前对于免疫药物为什么会引发肿瘤超进展的原因尚未完全清晰。有几种猜测性解释：

　　（1）我们识别的PD1/PDL1很可能只是我们肿瘤免疫过程中的一种主要分子机制，但是编码免疫修饰因子的基因的突变或多态性可能造就机体复杂的多样化免疫通路，促使超进展的发生；

　　（2）PD-1/PD-L1抑制剂在某些情况下可能促进肿瘤的增殖。事实上,免疫系统在机体中扮演着双重角色，可能会通过直接(诱导的DNA损伤,自由基的生成)和间接机制(即血管生成和组织重构促进生产的生长因子和炎症引起的基质金属蛋白酶)而导致癌症的发展。

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　　如何准确识别可能发生超进展的人群？

　　在超进展原因尚不明确的情况下，我们只能从临床结局反向总结发生超进展人群的特征，寻找到指向性有害患者特征，从而减少超进展带来的更多的“人为误杀”。阅读部分综述文章，归总一下目前总结得出的发生超进展的患者临床特征及基因特征。

　　在超进展原因尚不明确的情况下，我们只能从临床结局反向总结发生超进展人群的特征，寻找到指向性有害患者特征，从而减少超进展带来的更多的“人为误杀”。阅读部分综述文章，归总一下目前总结得出的发生超进展的患者临床特征及基因特征。

　　超进展（HPD）人群的临床特征分析

　　有研究者汇总了关于超进展相关研究发现（见图A）：肿瘤转移灶数量、年龄可能与HPD人群临床特征相关。在非小细胞肺癌患者中，肿瘤扩散到2个以上的转移部位认为是HPD的独立预测因子，≥2个转移灶与＜2个转移灶相比，HPD的预测值分别为60%：42%（P=0.03）。有趣的是，HPD患者在开始免疫治疗前，新病变的发生率较低，且进展较慢。部分研究发现，HPD患者似乎比无HPD的患者年龄大，Champiat等人表明，65岁以上人群明显发现了HPD趋势，并且预后更差这些患者的PFS都比较短。

　　图A关于超进展相关的研究

　　超进展（HPD）人群的基因层面分析

　　对于通过分子标志物识别出免疫超进展人群有很大作用，但HPD的分子机制尚无定论，基因组生物标志物方面上缺乏足够的数据。我们从既往的研究中来看看已报道的潜在的HPD分子标志物。

　　①A.K.Singavi等人发表了关于（MDM2/MDM4)扩增作为HPD人群预测分子标志物的研究。

　　该研究选定了机构内的HPD人群，并对其进行NGS测序分析。HPD按以下界定：首次接受免疫治疗后发生进展；肿瘤体积增加>50%；TGR≥2倍。最终5个患者符合HPD的标准，4个（80%）患者的NGS数据可用。

　　结果发现常见的变异类型为MDM2/MDM4（amp-50%），EGFRamp(25%)，染色体11q13上的CCND1，FGF3，FGF4，FGF19变异（75%），所有HPD患者的肿瘤突变负荷为4~13/Mb。对机构的696例患者进行回顾性分析发现，MDM2/MDM4、EGFR和11q13Amp发生率分别为4%（26例）、4%（26例）和4%（25例）。在发生上述基因变异的70例患者中，10例接受了免疫治疗，MDM2/MDM4、EGFR和11q13AMP组中HPD发生率分别为66%（2例）、50%（1例）和43%（3例）。详细信息请看下表。

　　该研究表明MDM2/MDM4、EGFR和11q13染色体上的基因变异与HPD相关，但作为HPD的预期生物标志物的作用需要在更大的队列中进一步验证。

　　②Kato和Singavi等人的研究发现，约三分之二的MDM2/MDM4扩增患者会出现HPD，虽然病人样本量不多（分别为4/6和2/3),但进展速度增加到40倍。（详细内容可见图A）

　　③2019ASCO摘要中一项研究显示，CDKN2A/B基因缺失及MDM2改变提示与肿瘤使用免疫治疗后超进展高度相关（摘要号e20628）

　　本文回顾性分析了20例一线K药治疗的晚期NSCLC患者，按照治疗2个月内判定进展且肿瘤增大超过50%作为超进展的定义来评价。在20例患者中，其中5例患者出现了超进展，采用免疫组化、FISH、NGS去检测这些患者的基因表型。所有5例病例均通过FISH分析显示MDM2扩增；NGS分析显示,1例HPD患者MDM2扩增,4例患者CDKN2A/B缺失，1例表现为免疫组化可见的1-50%的MDM2蛋白的局灶性过表达，5例中4例出现了CDKN2A/B基因的缺失。无一例非超进展患者IHC分析出现MDM2基因或蛋白的扩增，也无一例非超进展患者NGS分析发现MDM2和/或cdkn2a基因改变。该研究表明：CDKN2A/B基因缺失及MDM2改变与免疫超进展密切相关。由于超进展的发生机制尚不清楚,需要更多的数据来更好地了解这些基因组改变与免疫超进展之间的联系。

　　④ShumeiKato等人综合六个案例分析发现EGFR、MDM2、MDM4患者容易发生HPD。

　　研究人员分一共分析了155名肿瘤患者接受免疫治疗的效果和基因检测结果的关系，这些患者主要是恶黑（51名）和非小细胞肺癌（38名），患者使用的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗体。超进展定义为TTF时间不超过2个月、与免疫治疗前相比，肿瘤负荷增加50%、两倍的进展速度不小于2倍。

　　经过分析发现，在这155名患者中，有5位患者具有MDM2扩增，4位患者爆发进展；10位患者具有EGFR基因异常，其中2位患者肿瘤爆发进展，分别增大53.6%和125%。6位爆发进展的患者的病例涉及膀胱癌（MDM2扩增）、三阴乳癌（MDM2扩增）、子宫肉瘤（MDM2扩增）、肺腺癌（MDM2扩增伴RET融合）、肺腺癌（EGFR突变）。

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　　免疫超进展的临床警示及意义

　　1.超进展是免疫治疗独特且必须引起重视的现象，目前已初步探索了临床好发人群，对于具备特定基因异常人群，如EGFR、MDM2/MDM4、CKNK2A/2B、染色体11q13异常的患者，以及高风险的高龄、有多发转移灶（≥2个）人群，首先推荐接受相应化疗或靶向治疗。若使用免疫治疗，应紧密复查及随访。对于快速进展的多发病灶患者，可通过局部治疗或化疗控制后再应用免疫，降低超进展风险。

　　2.在使用免疫治疗时出现影像学下病灶为增大，为了排除假性进展（可以继续从免疫治疗获益）的可能，应该结合患者的体感、症状是否加重，或在有必要时进行穿刺，查明肿瘤组织中浸润的是免疫细胞还是真实性进展，从而判断下一步用药。也可及时采用联合其他治疗的方法来减少误判带来的无法挽回的病情恶化程度。

　　参考文献：

　　1.ComplicationsofTreatmentHyperprogressionasaDistinctOutcomeafterImmunotherapyJ.Fuentes-Antrás,M.Provencio,E.Díaz-Rubio

　　2.Hyperprogressionafterpembrolizumabtreatmentintwopatientswithmetastaticurothelialcarcinoma

　　3.Hyper-progressorsafterImmunotherapy:AnalysisofGenomicAlterationsAssociatedwithAcceleratedGrowthRate

　　4.J.Mazièresetal.Immunecheckpointinhibitorsforpatientswithadvancedlungcancerandoncogenicdriveralterations:resultsfromtheIMMUNOTARGETregistry.2019

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