2019年最全解析“抗癌神药PD-1/PD-L1”

　　2006年，陈列平教授发起并协助组织了全球首个用抗体阻断PD-1/PD-L1通路的癌症治疗临床试验。从2014年，全球首款PD-1抑制剂Opdivo问世开始，到2018年年底，FDA批准了6款PD-1/L1单抗药物，3款PD-1抑制剂：

　　默沙东的Keytruda

　　BMS的Opdivo

　　赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合开发的Libtayo

　　罗氏的Tecentriq

　　辉瑞和默克联合推出的Bavencio

　　阿斯利康的Imfinzi

　　至今，国内已有4种PD-1上市：

　　欧狄沃Opdivo（纳武利尤单抗注射液，俗称“O药”）

　　上市日期：2018/6/15（进口）

　　推荐剂量：3mg/kg，2周一次。

　　可瑞达Keytruda（帕博利珠单抗注射液，俗称“K药”）

　　上市日期：2018/7/25（进口）

　　推荐剂量：2mg/kg，3周一次。

　　拓益JS001（特瑞普利单抗注射液）

　　上市日期：2018/12/17（国产）

　　推荐剂量：3mg/kg，2周一次。

　　达伯舒IBI308（信迪利单抗注射液）

　　上市日期：2018/12/24（国产）

　　推荐剂量：200mg，3周一次。

　　下表为4种国内已上市的PD-1价格对比，供大家参考。

　　注：Opdivo及JS001（特瑞普利单抗）都是每2周用一次，3mg/kg按体重给药，1年费用=2周费用x26；Keytruda为3周用一次，2mg/kg，50kg及以下每次用1瓶（100mg），50kg以上用2瓶，1年费用=3周费用x17。以上价格均为未考虑赠药或医保政策，参与援助计划必须符合国内获批适应症。

　　一、PD-1抑制剂已经批准的适应症有哪些？

　　自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被美国FDA正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、宫颈癌、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。PD-1抑制剂在小细胞肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌中三期临床试验已经成功，相应的适应症很快会正式批准。此外，在结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。

　　二、PD-1抑制剂疗效如何？

　　在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

　　PD-1抑制剂有效率偏低，为何还能受到疯狂的追捧？主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分患者实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。

　　在开始接受PD-1抑制剂治疗较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍，晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下。

　　三、如何预测PD-1抑制剂的疗效？

　　PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%-30%；如何将这部分幸运儿，尽可能地挑选出来，目前主要的办法有：

　　1.PD-L1表达：用病理组织切片，做免疫组化，看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高，有效率越高。PD-L1表达，在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中，格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌，可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗，有效率在40%上下。

　　2.MSI检测：拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法检测MSI（微卫星不稳定性）。MSI-H的消化道肿瘤，有效率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。

　　3.肿瘤基因突变负荷（TMB）检测：拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法，测定TMB。一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。

　　4.肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测：通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。

　　四、如何通过联合治疗，提高癌症治愈率？

　　除了通过上述指标，把对PD-1抑制剂敏感的人群挑选出来；另外一个解决问题的思路，是通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有：

　　1.联合另一种免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤、肾癌、TMB高的结直肠癌；在TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。

　　2.联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非小细胞肺癌一线治疗；在晚期小细胞肺癌、三阴性乳腺癌一线治疗中，三期临床试验已经成功，不久就会正式批准上市。在胃癌、肠癌等多种实体瘤中，也有不俗的数据。

　　3.联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。

　　4.联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。

　　5.联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。

　　6.联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。

　　7.联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。

　　五、PD-1抑制剂的副作用如何？

　　PD-1抑制剂，总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。

　　此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。

　　六、PD-1抑制剂的副作用，如何处理？

　　①对于常见的流感样症状，对症处理即可，比如退烧、止痛、多休息等。

　　②对于皮疹，可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。

　　③对于甲状腺问题，可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。

　　④对于免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。

　　⑤对于发生细胞因子风暴的患者，需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。

　　七、使用PD-1抑制剂，如何评价疗效？

　　对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。因此，用药以后，每隔6-8周，复查一次影像学是最标准的。影像学提示肿瘤缩小或者稳定，可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大，但是患者一般情况尚可，可以再用药2-3次，以观后效，因为10%左右的患者会出现“假进展“；如果第二次复查，肿瘤继续增大，那就考虑换药。

　　八、什么是假进展和混合反应？

　　一部分患者，在接受PD-1抑制剂治疗后，先出现肿瘤大小的增大，然后逐步缩小。这就是假进展。

　　如何预测和判断“假进展”？目前主要是通过患者症状变化、肿瘤标志物动态改变、PET-CT上SUV改变、细胞因子IL-8等改变、ctDNA含量的改变等方式综合判断，最准确的方式，是对可疑的病灶进行穿刺活检，如果活检出来全是癌细胞，还是考虑是真进展；如果是大量浸润的淋巴细胞、免疫细胞，高度怀疑是假进展。

　　一部分患者，接受PD-1抑制剂治疗后，身体内一部分病灶缩小，另外一部分病灶增大，这就是混合反应（mixedresponse）。这种情况产生的根本原因是一个病友体内不同部位的病灶，对药物的敏感性不同，也就是所谓的异质性。发生这种情况，需要考虑对增大的病灶加一点局部治疗（介入、射频、粒子植入、放疗），或者联合其他治疗。

　　九、PD-1抑制剂如果起效，到底应该用多久？

　　目前国内外标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的患者，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的患者，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解的患者，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。

　　十、PD-1抑制剂使用，有哪些注意事项？

　　首先，如下患者不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：

　　病情进入终末期、卧床不起的病人；

　　有急性细菌感染，尚未控制的病人；

　　做过肝移植、肾移植的病人；

　　有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；

　　携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等患者。

　　其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。

　　最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。

　　十一、如何克服PD-1抑制剂耐药？

　　PD-1抑制剂有效的患者，一般疗效持久；然而，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是2点：

　　首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3或LAG-3代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体，就是最好的治疗方案。

　　其次，对于不能明确耐药原因的患者，可以参考本文列出的联合治疗策略，结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。

　　十二、除了PD-1，还有哪些有前景的免疫治疗？

　　肿瘤免疫治疗主要包括如下几类：

　　1.免疫检查点抑制剂（以PD-1为优秀代表）：IDO、LAG-3、TIM-3等靶点，是目前研究最多的。

　　2.溶瘤病毒（T-VEC已上市）：基因疱疹病毒、腺病毒、痘病毒、M1病毒的溶瘤病毒正在不断优化和改良中。

　　3.肿瘤疫苗：基于新生抗原的个性化免疫疫苗，非常有前景；基于HPV、EBV等病毒抗原的多肽或RNA疫苗，需要与PD-1抑制剂等药物联合使用；其他疫苗，还在研制中。

　　4.免疫细胞治疗：以CAR-T、TCR-T为代表的、需要在体外对免疫细胞进行基因改造的特异性免疫细胞治疗有一定前景，CAR-T治疗血癌已经在美国上市，TCR-T治疗滑膜肉瘤和恶性黑色素瘤，已经有初步数据。而CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等无需基因改造的、非特异性的肿瘤免疫细胞治疗，基本无效。

　　5.细胞因子：对众多抗癌的白介素如IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21，进行一定的改造，单独使用或者联合PD-1抑制剂一起使用，有一定的前景，但是目前还处于早期阶段。

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