靶向药物大爆发| KRAS新药有效率50%，奥希替尼耐药有救，九大靶点共迎十几款新药亮相，不容错过！

　　ASCO来到第四天，会议正式步入最高峰。今天，肺癌各大新药数据出炉，在多个难治性靶点、耐药后治疗及疗效新突破都爆出了惊艳结果，其中AMG510成功攻克了多年来困扰肿瘤界的KRAS突变，引起众人欢呼。喜迎靶向攻克肺癌的春天，小编给大家汇总ASCO会上重点的靶药新数据，带大家走在肿瘤进展最前线。

　　KRAS突变：新药展现神力，攻克KRAS不再是千古难题

　　1.ASCO送上AMG510“神药”，肺癌后线有效率50%！

　　KRAS突变可见于各癌种（1-3%），在非小细胞肺癌（NSCLC）中占了13%，在结直肠癌（CRC）占了3%，目前还没有获批靶向药，是临床治疗难点。KRAS最常见突变类型为G12C。本次ASCO现场爆出了AMG510这个新药，治疗KRAS突变多癌种疗效惊人，引起轰动。

　　该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者，用AMG510治疗（180mg/360mg/720mg/960mg）。最后有29例患者可评估疗效，包括10例NSCLC及19例CRC。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。

　　结果显示，总体人群的ORR（客观有效率）为17.24%，DCR（疾病控制率）为79.31%，并且疗效持续长久。

　　重点是，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而DCR更是满分100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510即将带来救赎。

　　会上也分享了几个案例，其中一个NSCLC女性61岁患者在接受了放化疗、免疫PD1治疗进展后，使用AMG510（180mg）治疗，达到了PR，持续了27.4周以上。另一个为55岁男性NSCLC患者，既往接受过五线治疗失败（包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541）后用AMG510（360mg），肿瘤缩小了67%，并且在用药18周时达到完全缓解CR。

　　安全性方面，6例患者经历严重AE，但是没有1例与AMG-510相关。治疗相关不良反应大多都是1-2级，3级只有贫血和腹泻各1例。

　　AMG510算是ASCO带给肺癌患者的大惊喜，KRAS在NSCLC的发生率高，期待该药日后消息。

　　2.多西他赛联合曲美替尼新方案强势来袭，KRAS突变后线有效率33%

　　这项多西他赛+曲美替尼治疗KRAS+NSCLC的Ⅱ期试验纳入了54例KRAS突变经治NSCLC患者，接受多西他赛75mg/m2IV3周1次+曲美替尼2mg/dPO，联合粒细胞刺激因子（G-CSF）。其中57%的患者接受过免疫治疗，13%的患者存在脑转移。研究把患者分为G12C突变组（n=19）、G12C野生型组（n=35）。

　　结果显示，总体患者的ORR为33%，G12C突变组的ORR为26%，G12C野生型组的ORR为37%。

　　总体患者的DoR为5.0月，G12C突变组的DoR为4.1月，G12C野生型组的DoR为5.6月。

　　总体患者的中位PFS为4.1月，G12C突变组的中位PFS为3.3月，G12C野生型组的中位PFS为4.1月。

　　总体患者的中位OS为10.9月，G12C突变组的中位OS为8.8月，G12C野生型组的中位OS为12.2月。

　　常见的不良反应为疲乏、腹泻、恶心、皮疹。多西他赛联合曲美替尼在KRAS突变后线挽救治疗的中位OS达到10.9个月，ORR33%，疗效显著，或可作为目前临床的选择方案。另外，G12C突变组和G12C不突变组的疗效不同。

　　EGFR突变：新药助力解决耐药，新联合方案再创疗效新高

　　1.一线方案各显神通：奥希替尼+贝伐单抗、吉非替尼+化疗、厄洛替尼+雷莫卢单抗争夺疗效霸主

　　①奥希替尼联合贝伐单抗，颅内疗效显著

　　走之前厄洛替尼联合贝伐单抗的NEJ009研究显示了增效的结果。这次奥希替尼也进行了类似的1期试验，共纳入了49例EGFR突变（包括L858R、19del、G719SS+E709A）未经治疗的晚期NSCLC患者。

　　结果显示，ORR为80%，无患者被评为疾病进展PD。中位PFS为18.4个月。中位OS未成熟，1年OS率为91%。

　　重点在于，双药联合对脑转移的疗效非常显著。颅内中位PFS未达到，只有2例出现颅内PD。

　　②吉非替尼联合化疗将PFS延长一倍！

　　该3期研究纳入了350例初治的EGFR突变（大多为19/21，少数为罕见突变）患者，随机接受吉非替尼联合化疗（培美曲赛+卡铂）或吉非替尼单药治疗。

　　结果显示，吉非替尼联合化疗组的ORR为75.3%，吉非替尼组的ORR为62.5%，差异显著（P=0.01）。吉非替尼联合化疗组的中位PFS比吉非单药延长了整整一倍！为16mvs8m。生存时间方面，吉非单药的中位OS为17个月，联合治疗组未达到，两组差异显著（P＜0.01）。

　　两组3级及以上的AE发生率为吉非+化疗组75%vs吉非替尼组49.4%，P＜0.001。在联合组中有16.5%因AE而停用化疗，在吉非替尼组中有1.1%因AE而停药。

　　③厄洛替尼联合雷莫卢单抗

　　最后介绍的是RELAY研究，该3期试验纳入了449例EGFR突变晚期NSCLC患者，随机接受雷莫卢单抗+厄洛替尼或安慰剂+厄洛替尼治疗。

　　结果显示，两组ORR相近（76%vs75%），DCR也雷同。不过，雷莫卢单抗+厄洛替尼成功延长了中位DOR（18mvs11.1m），HR为0.619。

　　两组的中位PFS2（第二次的PFS）都未达到，不过HR为0.69，雷莫卢+厄洛替尼疗效更好。中位OS未达到，未显示差异。

　　安全性方面，雷莫卢+厄洛的3级及以上AE发生率更高，为72%，厄洛替尼组为54%。联合组因AE而停所有治疗药发生率为13%，单药组为11%。

　　三种一线联合方案同时在本次大会上公布，到底何者疗效更好？更安全？小编之后也会综合分析目前EGFR所有一线方案大PK，待见分晓。

　　2.难治性20ins突变春天来了？TAK788与波奇替尼再创佳绩

　　①TAK-788治疗EGFR20ins后线有效率43%

　　大约有6%的EGFR突变患者为20插入突变（ins），今年ASCO公布了EGFR20ins+经治晚期NSCLC患者用TAK-788，160mg/天治疗的研究结果。这些28例患者中有43%伴脑转，18%用过靶向治疗，61%用过PD1免疫治疗。

　　结果显示，总体ORR为43%，其中脑转患者ORR为25%，无脑转为56%。总体DCR为86%，脑转患者DCR67%，无脑转达到100%。

　　总体人群中位PFS为7.3个月，脑转患者中位PFS为3.7m，无脑转患者为8.1m。

　　安全性方面，3级及以上治疗相关AE为40%，有25%患者因AE而调整剂量，14%因AE而停药。总体安全性尚可控。

　　②波奇替尼数据更新，ORR达到55%

　　大会上也有专家报道了波奇替尼治疗EGFR20ins的结果更新。在44例患者中ORR为55%，经确认的ORR为43%。DCR为97.72%。

　　3.靶向耐药多个新方案来袭，为无药可治患者带来曙光

　　①U3-1402针对HER靶点挽救TKI耐药

　　在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此研发了新药U3-1402。1期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奥希替尼）之后疾病进展。

　　结果表明，在能够接受评估的16名患者中，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%，DCR达到100%！重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。

　　②新药JNJ-372解决C797S、MET及20ins突变

　　新药JNJ-372为EGFR及cMET双抗。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。

　　结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。

　　③奥希替尼联合耐昔妥珠单抗挽救耐药

　　1期研究共纳入了55例TKI耐药后的EGFR突变患者，用奥希替尼+耐昔妥珠单抗治疗。

　　结果显示，该方案治疗3代TKI进展的总ORR为13%，其中T790M/C797S共突变患者的ORR为50%。在ASCO摘要中，对于1/2代TKI耐药患者，该方案的ORR为29%。新联合方案不仅有效，而且药物也可及，有望作为TKI耐药后目前即可运用起来的好方法。

　　MET14跳跃突变：再添多个新药数据，挽救耐药患者

　　1.Tepotinib治疗MET14突变，后线使用疗效仍然显著

　　MET14外显子跳跃突变在NSCLC发生率在3-4%，目前未有针对性TKI获批。本次ASCO会上公布了Tepotinib治疗MET14突变（组织或血液检测都可接受）NSCLC的数据更新，共纳入了87例患者，其中73例可评估疗效。这些患者有37.9%为初治。

　　结果显示，组织及血液MET14阳性患者的ORR相似，为45.1%-54.9%之间。DCR在66%-76.5%之间。中位DOR（疗效持续时间）为12.4m-17.1m。

　　按治疗线数分层，无论是一线、二线或三线之后用tepotinib，都有不错的疗效，从下面瀑布图可见。

　　中位PFS为9.5m-12.2m。患者总体耐受性良好。

　　无论是血检或活检MET14突变，tepotinib都展现了持久的抗癌活性，并且在不同治疗线数的疗效都比较稳定。

　　2.Capmatinib可守躯可入脑！有效率最高67.9%

　　本次大会报道了Capmatinib的2期GEOMETRYmono-1研究。试验纳入初治或经治的MET14突变晚期NSCLC患者，分为队列4（经治患者）及队列5b（初治），都用capmatinib，400mg，bid。

　　结果显示，在经治患者中的ORR为40.6%（BIRC评估），42.0%（研究者评估）。DCR为78.3%（BIRC），76.8%（研究者）。中位DOR为9.72m（BIRC），8.31m（研究者）。

　　初治患者的ORR更高，为67.9%（BIRC），60.7（研究者）。DCR达到了96.4%（两者评估结果一致）。中位DOR为11.14m（BIRC），13.96（研究者）。

　　队列4患者的中位PFS为5.42m/4.82m，队列5的中位PFS为9.69m/11.14m。

　　此外，capamtinib的入脑效果也得到证实，颅内ORR为54%，其中4例患者的颅内病灶完全解决！会上也展示了其中1例73岁患者在接受capmatinib后颅内病灶完全消失，全身疗效也达到PR，疗效已经持续了15个月以上。

　　3-4级不良反应（AE）发生率为35.6%，因AE而减药的发生率为11.1%，安全性可控。

　　总体来说，capmatinib的全身及颅内疗效都很满意，为MET14外显子跳跃突变NSCLC患者又添一大将。

　　最后给大家看一下目前MET14的靶向药疗效汇总，包括上述两个新药、克唑替尼（crizotinib）及国产新药沃利替尼（savolitinib）。除了克唑替尼，各药有效率都在40%以上，潜力十足。

　　Ret融合:BU-667大显神威，脑转、免疫及靶向耐药患者都见效

　　RET融合在NSCLC发生率为1-2%。本次大会公布了RET抑制剂BLU-667治疗初治或经治RET融合晚期NSCLC患者的疗效。纳入的140例患者中有40%伴脑转移。

　　在48例可评估疗效患者中，ORR为58%，DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者（n=35）的ORR为60%，DCR为100%。另外，初治患者的ORR为71%（5/7）。

　　中位DOR未达到，还有82%患者在用BLU-667治疗。

　　亚组分析，不管既往有无接受过PD1免疫治疗，都不影响疗效。在RET不同亚组（CCDC6、KIF5B及其他）中都有效。

　　脑转移疗效方面，颅内ORR为78%（7/9）。2个脑转案例展示中，1例患者脑病灶缩小了70%，另一例缩小了67%。

　　总体患者对该药的耐受性良好，有7%患者因AE而停药。

　　迄今仍然没有靶向RET的新药获批。本次BLU-667所展现的数据亮眼，也支持这款新药在明年第一季度递交申请。目前，它已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。

　　ALK重排/ROS1融合/NTRK融合

　　1.ASCO公布两项研究证实，布加替尼成为劳拉之外另一保底强者

　　BRIGALK研究探讨了布加替尼在真实世界中的后线使用疗效。共分析了的91例ALK+患者，既往至少经过2线ALK-TKI治疗后进展。患者既往治疗中位线数为3次，40.9%患者的身体情况较差（体能ECOG评分≥2），51.9%患者有≥3个以上转移灶，73%的患者有颅内转移，有8.8%患者出现脑膜转移。既往最常见的序贯治疗是克唑替尼序贯色瑞替尼，或者化疗序贯克唑替尼序贯色瑞替尼，93%的患者之前接受过≥2种ALK抑制剂。

　　结果发现，中位PFS为6.6个月。整体人群的ORR为44.2%，可评估的患者人群中ORR为50%。其中颅内疾病控制率DCR，在总人群中为64.4%，可评估患者中为73.6%。

　　用布加替尼后的中位OS为17.2个月，而自诊断开始的中位OS为75.3个月。

　　另一项研究纳入了20例晚期ALK+NSCLC患者，并且接受一代，二代ALK-TKI治疗后疾病进展。既往接受的中位线数为3，11例脑转移。研究发现，ORR为40%，8例部分缓解，7例病情稳定，3例疾病进展。所有患者中位无进展生存期为6.4个月，脑转患者的中位PFS为7.8个月，中位OS尚未达到。

　　布加替尼作为2代TKI，展现了强势的保底能力。不仅可以用于克唑耐药后，在同等地位的阿来替尼及色瑞替尼耐药后也有效，潜力十足。

　　2.ALK/ROS1/NTRK三靶点都有效，Entrectinib有点猛

　　Entrectinib一款可以口服的NTRK1/2/3、ROS1和ALK靶向药。美国圣犹大儿童医院的研究人员招募了29例年龄在20岁及以下，携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK变异，患有复发/难治性实体瘤的患儿入组，28名患者完成了评估。患者对Entrectinib耐受性良好，剂量限制毒性是肌酐升高，味觉障碍，疲劳和肺水肿。

　　在颅外实体瘤（n=8）中，有6例基因融合，其中1例达到CR，5例达到PR。

　　所有患者的中位治疗时间为85天；不响应治疗的患者为56天；响应者为281天。中位DOR为57天。

　　在CNS肿瘤（n=6）中，所有患者均存在基因融合：1个达到CR;3实现了PR;1实现了未经证实的PR；1个尚未评估。

　　3.Repotrectinib发力，治疗ROS1的疗效比劳拉更好

　　Repotrectinib（TPX-0005）是一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代TKI。对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1+非小细胞肺癌患者，明星药Lorlatinib（劳拉替尼）的ORR只有27%，而Repotrectinib的ORR可达到39%，如果患者既往只接受一线治疗，且使用repotrectinib的剂量大于160mg/天，ORR提高到55%；如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗，有效率可高达57%，详细请看下图。

　　研究发现，对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib达到的ORR为82%，160mg剂量达到83%！并且在颅内有效率方面高达100%！

　　最后，再展示一下目前ROS1的各种TKI疗效对比，Repotrectinib的疗效不亚于其他TKI。

　　4.拉罗替尼新报有效率94%！

　　在2018年11月，FDA批准了首个不区分癌症种类的广谱靶向药larotrectinib（拉罗替尼，Vitrakvi）用于治疗NTRK基因融合的患者，也就是说不管你是哪种类型的癌症，只要你有NTRK融合，就可以使用这款有效率高达81%的“治愈系”抗癌神药！而ASCO新报道的数据表明，在NTRK突变的儿童肿瘤患者中，使用拉罗替尼疗效最好，有效率可达到94%！疾病控制率100%！

　　TROP2：新型ADC来袭，SD-1062a后线控制率达80%

　　TROP2在肺癌中高表达，而且与生存期较短相关，这使TROP2成为一个理想的治疗靶点。DS-1062a是一种新型靶向TROP2的抗体耦联药物（ADC）。ASCO报道的I期临床研究纳入了39例经治的晚期NSCLC患者，分别接受由低到高剂量的DS-1062a治疗。

　　研究结果显示，4mg/kg及以上剂量DS-1062a有不错的疗效，ORR为40%，DCR为80%。

　　59.0%患者中出现了与药物相关的不良反应，其中91.3%（21/23）的患者不良反应都是1-2级。

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