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靶向药物大爆发| KRAS新药有效率50%,奥希替尼耐药有救,九大靶点共迎十几款新药亮相,不容错过!

发表时间:2019-06-04 22:04:00

  ASCO来到第四天,会议正式步入最高峰。今天,肺癌各大新药数据出炉,在多个难治性靶点、耐药后治疗及疗效新突破都爆出了惊艳结果,其中AMG510成功攻克了多年来困扰肿瘤界的KRAS突变,引起众人欢呼。喜迎靶向攻克肺癌的春天,小编给大家汇总ASCO会上重点的靶药新数据,带大家走在肿瘤进展最前线。


  KRAS突变:新药展现神力,攻克KRAS不再是千古难题


  1.ASCO送上AMG510“神药”,肺癌后线有效率50%!


  KRAS突变可见于各癌种(1-3%),在非小细胞肺癌(NSCLC)中占了13%,在结直肠癌(CRC)占了3%,目前还没有获批靶向药,是临床治疗难点。KRAS最常见突变类型为G12C。本次ASCO现场爆出了AMG510这个新药,治疗KRAS突变多癌种疗效惊人,引起轰动。


  该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者,用AMG510治疗(180mg/360mg/720mg/960mg)。最后有29例患者可评估疗效,包括10例NSCLC及19例CRC。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。


  结果显示,总体人群的ORR(客观有效率)为17.24%,DCR(疾病控制率)为79.31%,并且疗效持续长久。


  重点是,在10例NSCLC患者中,ORR创下史上新高,达到50%,而DCR更是满分100%!对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者,AMG510即将带来救赎。


  会上也分享了几个案例,其中一个NSCLC女性61岁患者在接受了放化疗、免疫PD1治疗进展后,使用AMG510(180mg)治疗,达到了PR,持续了27.4周以上。另一个为55岁男性NSCLC患者,既往接受过五线治疗失败(包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541)后用AMG510(360mg),肿瘤缩小了67%,并且在用药18周时达到完全缓解CR。


  安全性方面,6例患者经历严重AE,但是没有1例与AMG-510相关。治疗相关不良反应大多都是1-2级,3级只有贫血和腹泻各1例。


  AMG510算是ASCO带给肺癌患者的大惊喜,KRAS在NSCLC的发生率高,期待该药日后消息。


  2.多西他赛联合曲美替尼新方案强势来袭,KRAS突变后线有效率33%


  这项多西他赛+曲美替尼治疗KRAS+NSCLC的Ⅱ期试验纳入了54例KRAS突变经治NSCLC患者,接受多西他赛75mg/m2IV3周1次+曲美替尼2mg/dPO,联合粒细胞刺激因子(G-CSF)。其中57%的患者接受过免疫治疗,13%的患者存在脑转移。研究把患者分为G12C突变组(n=19)、G12C野生型组(n=35)。


  结果显示,总体患者的ORR为33%,G12C突变组的ORR为26%,G12C野生型组的ORR为37%。


  总体患者的DoR为5.0月,G12C突变组的DoR为4.1月,G12C野生型组的DoR为5.6月。


  总体患者的中位PFS为4.1月,G12C突变组的中位PFS为3.3月,G12C野生型组的中位PFS为4.1月。


  总体患者的中位OS为10.9月,G12C突变组的中位OS为8.8月,G12C野生型组的中位OS为12.2月。


  常见的不良反应为疲乏、腹泻、恶心、皮疹。多西他赛联合曲美替尼在KRAS突变后线挽救治疗的中位OS达到10.9个月,ORR33%,疗效显著,或可作为目前临床的选择方案。另外,G12C突变组和G12C不突变组的疗效不同。


  EGFR突变:新药助力解决耐药,新联合方案再创疗效新高


  1.一线方案各显神通:奥希替尼+贝伐单抗、吉非替尼+化疗、厄洛替尼+雷莫卢单抗争夺疗效霸主


  ①奥希替尼联合贝伐单抗,颅内疗效显著


  走之前厄洛替尼联合贝伐单抗的NEJ009研究显示了增效的结果。这次奥希替尼也进行了类似的1期试验,共纳入了49例EGFR突变(包括L858R、19del、G719SS+E709A)未经治疗的晚期NSCLC患者。


  结果显示,ORR为80%,无患者被评为疾病进展PD。中位PFS为18.4个月。中位OS未成熟,1年OS率为91%。


  重点在于,双药联合对脑转移的疗效非常显著。颅内中位PFS未达到,只有2例出现颅内PD。


  ②吉非替尼联合化疗将PFS延长一倍!


  该3期研究纳入了350例初治的EGFR突变(大多为19/21,少数为罕见突变)患者,随机接受吉非替尼联合化疗(培美曲赛+卡铂)或吉非替尼单药治疗。


  结果显示,吉非替尼联合化疗组的ORR为75.3%,吉非替尼组的ORR为62.5%,差异显著(P=0.01)。吉非替尼联合化疗组的中位PFS比吉非单药延长了整整一倍!为16mvs8m。生存时间方面,吉非单药的中位OS为17个月,联合治疗组未达到,两组差异显著(P<0.01)。


  两组3级及以上的AE发生率为吉非+化疗组75%vs吉非替尼组49.4%,P<0.001。在联合组中有16.5%因AE而停用化疗,在吉非替尼组中有1.1%因AE而停药。


  ③厄洛替尼联合雷莫卢单抗


  最后介绍的是RELAY研究,该3期试验纳入了449例EGFR突变晚期NSCLC患者,随机接受雷莫卢单抗+厄洛替尼或安慰剂+厄洛替尼治疗。


  结果显示,两组ORR相近(76%vs75%),DCR也雷同。不过,雷莫卢单抗+厄洛替尼成功延长了中位DOR(18mvs11.1m),HR为0.619。


  两组的中位PFS2(第二次的PFS)都未达到,不过HR为0.69,雷莫卢+厄洛替尼疗效更好。中位OS未达到,未显示差异。


  安全性方面,雷莫卢+厄洛的3级及以上AE发生率更高,为72%,厄洛替尼组为54%。联合组因AE而停所有治疗药发生率为13%,单药组为11%。


  三种一线联合方案同时在本次大会上公布,到底何者疗效更好?更安全?小编之后也会综合分析目前EGFR所有一线方案大PK,待见分晓。


  2.难治性20ins突变春天来了?TAK788与波奇替尼再创佳绩


  ①TAK-788治疗EGFR20ins后线有效率43%


  大约有6%的EGFR突变患者为20插入突变(ins),今年ASCO公布了EGFR20ins+经治晚期NSCLC患者用TAK-788,160mg/天治疗的研究结果。这些28例患者中有43%伴脑转,18%用过靶向治疗,61%用过PD1免疫治疗。


  结果显示,总体ORR为43%,其中脑转患者ORR为25%,无脑转为56%。总体DCR为86%,脑转患者DCR67%,无脑转达到100%。


  总体人群中位PFS为7.3个月,脑转患者中位PFS为3.7m,无脑转患者为8.1m。


  安全性方面,3级及以上治疗相关AE为40%,有25%患者因AE而调整剂量,14%因AE而停药。总体安全性尚可控。


  ②波奇替尼数据更新,ORR达到55%


  大会上也有专家报道了波奇替尼治疗EGFR20ins的结果更新。在44例患者中ORR为55%,经确认的ORR为43%。DCR为97.72%。


  3.靶向耐药多个新方案来袭,为无药可治患者带来曙光


  ①U3-1402针对HER靶点挽救TKI耐药


  在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3(ERBB3)表达。对此研发了新药U3-1402。1期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI(包括1/2代TKI及奥希替尼)之后疾病进展。


  结果表明,在能够接受评估的16名患者中,所有患者的肿瘤都有减小,中位减小比例为29%,DCR达到100%!重点是,U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效。


  ②新药JNJ-372解决C797S、MET及20ins突变


  新药JNJ-372为EGFR及cMET双抗。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期NSCLC患者,接受JNJ-372治疗。


  结果亮眼,在后线治疗中,ORR达到了30%之高,并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变,MET扩增,既往对奥希替尼耐药。


  ③奥希替尼联合耐昔妥珠单抗挽救耐药


  1期研究共纳入了55例TKI耐药后的EGFR突变患者,用奥希替尼+耐昔妥珠单抗治疗。


  结果显示,该方案治疗3代TKI进展的总ORR为13%,其中T790M/C797S共突变患者的ORR为50%。在ASCO摘要中,对于1/2代TKI耐药患者,该方案的ORR为29%。新联合方案不仅有效,而且药物也可及,有望作为TKI耐药后目前即可运用起来的好方法。


  MET14跳跃突变:再添多个新药数据,挽救耐药患者


  1.Tepotinib治疗MET14突变,后线使用疗效仍然显著


  MET14外显子跳跃突变在NSCLC发生率在3-4%,目前未有针对性TKI获批。本次ASCO会上公布了Tepotinib治疗MET14突变(组织或血液检测都可接受)NSCLC的数据更新,共纳入了87例患者,其中73例可评估疗效。这些患者有37.9%为初治。


  结果显示,组织及血液MET14阳性患者的ORR相似,为45.1%-54.9%之间。DCR在66%-76.5%之间。中位DOR(疗效持续时间)为12.4m-17.1m。


  按治疗线数分层,无论是一线、二线或三线之后用tepotinib,都有不错的疗效,从下面瀑布图可见。


  中位PFS为9.5m-12.2m。患者总体耐受性良好。


  无论是血检或活检MET14突变,tepotinib都展现了持久的抗癌活性,并且在不同治疗线数的疗效都比较稳定。


  2.Capmatinib可守躯可入脑!有效率最高67.9%


  本次大会报道了Capmatinib的2期GEOMETRYmono-1研究。试验纳入初治或经治的MET14突变晚期NSCLC患者,分为队列4(经治患者)及队列5b(初治),都用capmatinib,400mg,bid。


  结果显示,在经治患者中的ORR为40.6%(BIRC评估),42.0%(研究者评估)。DCR为78.3%(BIRC),76.8%(研究者)。中位DOR为9.72m(BIRC),8.31m(研究者)。


  初治患者的ORR更高,为67.9%(BIRC),60.7(研究者)。DCR达到了96.4%(两者评估结果一致)。中位DOR为11.14m(BIRC),13.96(研究者)。


  队列4患者的中位PFS为5.42m/4.82m,队列5的中位PFS为9.69m/11.14m。


  此外,capamtinib的入脑效果也得到证实,颅内ORR为54%,其中4例患者的颅内病灶完全解决!会上也展示了其中1例73岁患者在接受capmatinib后颅内病灶完全消失,全身疗效也达到PR,疗效已经持续了15个月以上。


  3-4级不良反应(AE)发生率为35.6%,因AE而减药的发生率为11.1%,安全性可控。


  总体来说,capmatinib的全身及颅内疗效都很满意,为MET14外显子跳跃突变NSCLC患者又添一大将。


  最后给大家看一下目前MET14的靶向药疗效汇总,包括上述两个新药、克唑替尼(crizotinib)及国产新药沃利替尼(savolitinib)。除了克唑替尼,各药有效率都在40%以上,潜力十足。


  Ret融合:BU-667大显神威,脑转、免疫及靶向耐药患者都见效


  RET融合在NSCLC发生率为1-2%。本次大会公布了RET抑制剂BLU-667治疗初治或经治RET融合晚期NSCLC患者的疗效。纳入的140例患者中有40%伴脑转移。


  在48例可评估疗效患者中,ORR为58%,DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者(n=35)的ORR为60%,DCR为100%。另外,初治患者的ORR为71%(5/7)。


  中位DOR未达到,还有82%患者在用BLU-667治疗。


  亚组分析,不管既往有无接受过PD1免疫治疗,都不影响疗效。在RET不同亚组(CCDC6、KIF5B及其他)中都有效。


  脑转移疗效方面,颅内ORR为78%(7/9)。2个脑转案例展示中,1例患者脑病灶缩小了70%,另一例缩小了67%。


  总体患者对该药的耐受性良好,有7%患者因AE而停药。


  迄今仍然没有靶向RET的新药获批。本次BLU-667所展现的数据亮眼,也支持这款新药在明年第一季度递交申请。目前,它已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。


  ALK重排/ROS1融合/NTRK融合


  1.ASCO公布两项研究证实,布加替尼成为劳拉之外另一保底强者


  BRIGALK研究探讨了布加替尼在真实世界中的后线使用疗效。共分析了的91例ALK+患者,既往至少经过2线ALK-TKI治疗后进展。患者既往治疗中位线数为3次,40.9%患者的身体情况较差(体能ECOG评分≥2),51.9%患者有≥3个以上转移灶,73%的患者有颅内转移,有8.8%患者出现脑膜转移。既往最常见的序贯治疗是克唑替尼序贯色瑞替尼,或者化疗序贯克唑替尼序贯色瑞替尼,93%的患者之前接受过≥2种ALK抑制剂。


  结果发现,中位PFS为6.6个月。整体人群的ORR为44.2%,可评估的患者人群中ORR为50%。其中颅内疾病控制率DCR,在总人群中为64.4%,可评估患者中为73.6%。


  用布加替尼后的中位OS为17.2个月,而自诊断开始的中位OS为75.3个月。


  另一项研究纳入了20例晚期ALK+NSCLC患者,并且接受一代,二代ALK-TKI治疗后疾病进展。既往接受的中位线数为3,11例脑转移。研究发现,ORR为40%,8例部分缓解,7例病情稳定,3例疾病进展。所有患者中位无进展生存期为6.4个月,脑转患者的中位PFS为7.8个月,中位OS尚未达到。


  布加替尼作为2代TKI,展现了强势的保底能力。不仅可以用于克唑耐药后,在同等地位的阿来替尼及色瑞替尼耐药后也有效,潜力十足。


  2.ALK/ROS1/NTRK三靶点都有效,Entrectinib有点猛


  Entrectinib一款可以口服的NTRK1/2/3、ROS1和ALK靶向药。美国圣犹大儿童医院的研究人员招募了29例年龄在20岁及以下,携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK变异,患有复发/难治性实体瘤的患儿入组,28名患者完成了评估。患者对Entrectinib耐受性良好,剂量限制毒性是肌酐升高,味觉障碍,疲劳和肺水肿。


  在颅外实体瘤(n=8)中,有6例基因融合,其中1例达到CR,5例达到PR。


  所有患者的中位治疗时间为85天;不响应治疗的患者为56天;响应者为281天。中位DOR为57天。


  在CNS肿瘤(n=6)中,所有患者均存在基因融合:1个达到CR;3实现了PR;1实现了未经证实的PR;1个尚未评估。


  3.Repotrectinib发力,治疗ROS1的疗效比劳拉更好


  Repotrectinib(TPX-0005)是一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代TKI。对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1+非小细胞肺癌患者,明星药Lorlatinib(劳拉替尼)的ORR只有27%,而Repotrectinib的ORR可达到39%,如果患者既往只接受一线治疗,且使用repotrectinib的剂量大于160mg/天,ORR提高到55%;如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗,有效率可高达57%,详细请看下图。


  研究发现,对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者,repotrectinib达到的ORR为82%,160mg剂量达到83%!并且在颅内有效率方面高达100%!


  最后,再展示一下目前ROS1的各种TKI疗效对比,Repotrectinib的疗效不亚于其他TKI。


  4.拉罗替尼新报有效率94%!


  在2018年11月,FDA批准了首个不区分癌症种类的广谱靶向药larotrectinib(拉罗替尼,Vitrakvi)用于治疗NTRK基因融合的患者,也就是说不管你是哪种类型的癌症,只要你有NTRK融合,就可以使用这款有效率高达81%的“治愈系”抗癌神药!而ASCO新报道的数据表明,在NTRK突变的儿童肿瘤患者中,使用拉罗替尼疗效最好,有效率可达到94%!疾病控制率100%!


  TROP2:新型ADC来袭,SD-1062a后线控制率达80%


  TROP2在肺癌中高表达,而且与生存期较短相关,这使TROP2成为一个理想的治疗靶点。DS-1062a是一种新型靶向TROP2的抗体耦联药物(ADC)。ASCO报道的I期临床研究纳入了39例经治的晚期NSCLC患者,分别接受由低到高剂量的DS-1062a治疗。


  研究结果显示,4mg/kg及以上剂量DS-1062a有不错的疗效,ORR为40%,DCR为80%。


  


  59.0%患者中出现了与药物相关的不良反应,其中91.3%(21/23)的患者不良反应都是1-2级。


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