食管癌免疫无数据？2019ASCO六大食管癌免疫研究亮相！
发表时间：2019-06-05 22:09:00
作为全球瞩目的美国肿瘤大会已经在美国芝加哥拉开帷幕，经过我们前期ASCO摘要的预热，相信大家对本次大会的内容非常期待，我们也第一时间整理好最新资料，今天给大家带来食管癌的研究进展。
目前，晚期食管癌的治疗仍以化疗为主，然而疗效有限。虽然过去10余年，靶向治疗在食管癌中进行了诸多探索，但大多折戟沉沙，仅曲妥珠单抗获批用于HER2阳性的转移性胃/食管胃结合部癌、雷莫芦单抗获批用于化疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌。晚期食管癌的治疗仍存在重重挑战，亟需探寻有效的治疗策略，改善患者的生存状态，而ASCO大会大代理新的希望。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗晚期食管鳞癌，ORR达到80%
2019ASCO上poster公布了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗（紫杉醇脂质体+奈达铂）一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究。该研究对于入组的29例（黄镜教授补充截止目前的最新数据应是30例）不能切除的局部晚期或转移性ESCC患者，给予卡瑞利珠单抗200mg、脂质体紫杉醇150mg/m2（day1）、奈达铂50mg/m2（day1）和阿帕替尼250mg（day1-14）治疗，每14天重复给药治疗，最多6-9个周期。随后用卡瑞利珠单抗、阿帕替尼或两者同时进行维持治疗。
目前入组的30例患者的总有效率高达80%，DCR高达96.7%；PFS和OS的数据尚未成熟，但是从近期结果显示出的良好获益来看，远期的结果也令人期待。同时，这项研究的总体安全性结果也良好，未发现预期以外的不良事件。最常见的3/4级不良反应为白细胞减少（25/30，83.3%）和中性粒细胞减少（18/30，60.0%）。
KEYNOTE-180:K药后线治疗转移性食管癌患者长期随访分析
KEYNOTE-180研究纳入了未选择PD-L1表达的既往多线经治的（三线以以上）晚期食管鳞癌或腺癌/食管胃结合部癌患者，予以K药单药200mg治疗，每3周给药一次，治疗直至2年或PD或不可耐受的不良反应停药。121例患者中，63例（52％）患有ESCC，58例（48％）患有PD-L1（联合阳性评分≥10）肿瘤。
研究发现，截至2018年7月30日，整体人群ORR（CR、PR）为10％;2（2％）CR，10（8％）PR，25（21％）SD。未达到中位数DOR；中位PFS为2个月（95％CI，1.9％-2.1％），9-moPFS率为9％；中位OS为5.8mo（4.5-7.2），12moOS率为27％；在PD-L1阳性患者中，ORR为14％;1例（2％）CR，7例（12％）PR；在PD-L1阴性中，ORR为6％;1例（2％）CR，3例（5％）PR。
安全性方面，19例（16％）患者有治疗相关的3-5级AE。K药为多线治疗失败的食管癌的患者提供持久的临床益处和可控的安全性，并且观察到PR转化为CR。
KEYNOTE-181:对比K药二线治疗转移性食管癌患者，疗效显著
ASCO大会公布了KEYNOTR-181的试验数据，该研究基于KEYNOTE-028和KEYNOTE-180中帕博利珠单抗（K药）显示的食管癌治疗前景，进一步开展了这个III期的研究，在晚期或转移性食管鳞癌或腺癌/SiewertI型食管胃结合部腺癌患者的二线治疗中，头对头比较帕博利珠单抗与研究者选择的化疗。
该研究共入组628例患者，按1:1的比例随机分配接受帕博利珠单抗200mg、每3周1次连续治疗2年，或研究者选择的化疗（包括紫杉醇、多西他赛或伊立替康）。其中鳞癌401例，PD-L1阳性（CPS≥10）的患者222例。主要研究终点为鳞癌患者、PD-L1阳性（CPS≥10）患者和意向性治疗（ITT）人群的OS。次要终点为PFS、OS和安全性。
数据显示，帕博利珠单抗表现出了相当显著的疗效。OS方面，在PD-L1阳性的患者中，帕博利珠单抗组显著优于化疗组，中位OS达到9.3个月，而化疗组仅为6.7个月，死亡风险降低31%，差异达到统计学意义（HR0.69；95%CI0.52~0.93；P=0.0074）；
18个月的OS率也更优，为26%，化疗组为11%。在食管鳞癌患者中，帕博利珠单抗组的OS也有临床意义上的改善，达到8.2个月，化疗组为7.1个月（HR0.78；95%CI0.63~0.96；P=0.0095）；
18个月的OS率两组分别为23%和12%；在ITT人群中，帕博利珠单抗组的OS较化疗组虽然无统计学差异（中位OS分别为7.1个月和7.1个月；HR0.89；95%CI0.75~1.05；P=0.0560），但有临床获益的趋势，18个月的OS率分别为18%和10%。
ORR方面，帕博利珠单抗组也显著优于化疗组。在PD-L1阳性的患者中，帕博利珠单抗组与化疗组的ORR分别为21.5%和6.1%（P=0.006）；
安全性方面，帕博利珠单抗组相比于化疗组，任意级别（64%vs86%）或3~5级不良事件(18%vs41%)的发生率更低。帕博利珠单抗组与之前的研究相比，未发现新的不良事件。
KEYNOTE-181研究达到了主要的OS研究终点，这是PD-1单抗首次在食管癌免疫治疗中证实生存获益，验证了帕博利珠单抗在PD-L1阳性晚期食管癌患者中的疗效，且安全性良好，支持该药做为PD-L1阳性转移性食管癌的新的二线标准治疗。
PERFECT试验：atezolizumab联合新辅助放化疗治疗可切除食管腺癌的II期试验，pCR为39％
CROSS研究证明了新辅助放化疗（nCRT）优于单纯手术的优势，然而，对于可切除的食管腺癌（rEAC），5y存活率仅为43％。为了进一步改善rEAC的结果，我们进行了nCRT与PD-L1抑制剂atezolizumab联合的II期临床试验。
该试验纳入了40例患者，治疗方案为：新辅助放化疗组的五周期紫杉醇（50mg/m2)+卡铂(AUC2)方案(每周给药一次)联合肿瘤及淋巴结区域的41.4Gy/23f放疗方案。atezolizumab（5个周期：1200mgIV，每周3次）。主要终点是完成atezolizumab治疗的患者百分比。次要终点包括：联合方案的毒性，术后并发症（Clavien-Dindo），R0切除率，PFS和OS。
结果发现nCRT联合atezolizumab是可行的，病理完全缓解pCR为9/23（39％）这与CROSS研究中的23％相比是有希望的。治疗与irAE有关，可以控制。
K药联合术前放化疗治疗局部晚期食管鳞状细胞癌，pCR为46.1%
该试验为II期试验，评估术前CRT和pembrolizumab（PEM）联合治疗ESCC的疗效，可行性和安全性。
该研究纳入了28例局晚期ESCC的患者。患者接受并发新辅助化疗（每周紫杉醇和卡铂），放疗为44.1Gy和PEM（每3周，200mg）5周，然后进行手术。手术后，患者在2年内接受PEM治疗或直至进展，不可接受的毒性。主要终点是原发肿瘤的病理完全缓解率（pCR），次要终点是总生存期（OS），无病生存期（DFS），不良事件发生率等。
结果：中位随访时间为11.7个月，pCR为46.1％，未达到中位OS。6个月和12个月的OS率分别为89.3％和82.1％。与非pCR组（n=14）相比，pCR组（n=12）有更好的DFS趋势（HR=0.33，p=0.1）。最常见的治疗相关不良事件为：中性粒细胞减少（50.0％）和肝酶升高（30.8％）。
结论：在ESCC术前CRT中加入PEM显示出有希望的疗效和可接受的毒性。
Durvalumab治疗局部晚期食管和GEJ腺癌的安全性和有效性
同步化放疗（CRT）和食管切除术是局部晚期食管（LA-EAC）和GEJ腺癌的标准治疗方法。该研究为II期试验，评估PD-L1单抗durvalumab治疗的在新辅助CRT和R0切除后LA-EAC和GEJ腺癌患者的疗效。共纳入24例，患者每4周接受一次1500mg静脉注射，最高可达1年。
中位随访时间为14.5个月，最常见的AE是疲劳（n=8,33.3％）和恶心（n=6,25％）.3例患者（12.5％）出现3级irAE：肺炎（1），肝炎（1），结肠炎（1）。1年RFS和OS分别为79.2％和95.5％。2年的OS为59.2％。26mo的RFS概率为67.9％。复发后的中位生存期为11.1个月（范围，0.1-11.3mo）。
结论：对三联疗法后的LA-EAC和GEJ腺癌患者进行durvalumab辅助治疗是安全可行，1年RFS改善至79.2％，而历史治愈率为50％。在这种高风险的pt人群中，OS结果令人鼓舞。
总结
对于晚期食管癌的治疗治疗，可以说是惊喜不断，KEYNOTE-180和KEYNOTE-181研究展现了K药在食管癌的价值，国产PD1卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗的方案有效率更是高达80%、疾病控制率高达96.7%，这些凸显了免疫治疗在食管癌治疗中的价值，但不可否认的是，传统的化疗依然是主要治疗手段，晚期食管癌的治疗依然困难重重。
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