肺癌新型药物应用特点

　　随着现代医学的发展，对肿瘤的治疗除了传统放疗、化疗以外，又出现了以小分子靶向药物以及大分子单克隆抗体类药物为代表的针对分子异常特征的药物——即靶向药物，统称为现代抗肿瘤药物。此类药物由于高效、低毒等特点，成为临床增长最快的抗肿瘤药物种类，并且历经十几年的发展已成为全球抗肿瘤药物市场的主导品种。

　　本文以非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）为例，结合《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）》以及《NCCNGuidelinesVersion1.2019：Non-SmallCellLungCancer》对现代抗肿瘤药物临床应用的特点进行一个简要的概述。

　　一、小分子靶向药物

　　随着肺癌相关致癌驱动基因的相继确定，多项研究表明靶向治疗药物大大改善和延长了携带相应驱动基因的NSCLC患者的预后和生存。同时，这一系列的靶向药物对NSCLC患者基因的分子亚型也同样有着特定的要求，我国以及国际各个治疗指南也对此类药物的临床使用提出了相应的指导原则和使用规范。

　　01、基因分子分型

　　EGFR(表皮生长因子受体)基因突变:EGFR是一种受体酪氨酸激酶，通常存在于上皮表面细胞常常在多种人类恶性肿瘤中过度表达。EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因,全球非小细胞肺癌患者大规模基因检测结果显示约10%-15%的NSCLC患者携带EGFR驱动基因突变，亚裔人群和我国的肺癌患者EGFR基因敏感突变阳性率达到40%-50%。

　　ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因重排:ALK是一种受体酪氨酸激酶，可以在NSCLC中发生重排，导致ALK激酶结构域的调节异常和异常的信号传导。ALK阳性在NSCLC中的发生率为3%-7%，我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。ALK最常见的融合伴侣是EML4(棘皮动物微管相关类蛋白4)，通过过表达或者突变激活促使肺癌发生和进展。

　　ROS1(ROS原癌基因1)基因重排:ROS1是一种受体酪氨酸激酶，可在NSCLC中发生重排，导致通过ROS1激酶区域的失调和异常的信号传导。NSCLC患者中,1%-2%出现6号(6q22)染色体重排突变，对于EGFR和ALK均为阴性的患者来说，ROS1融合出现的比例高达5%，常见的融合伴侣为CD74,SLC34A2,CCDC6,andFIG，多见于年轻，不吸烟或者轻度吸烟的肺腺癌患者。

　　BRAF(B-Raf原癌基因)点突变:BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是典型MAP/ERK信号通路的一部分，BRAF突变导致MAP/ERK信号通路不受调控。BRAF突变V600E在NSCLC中约占1-2%,常发生在15号外显因子内。

　　KRAS(KRAS原癌基因)点突变:KRAS是一种具有固有GTPase活性的G蛋白，KRAS突变导致MAP/ERK信号通路不受调控。kras、基因在吸烟的非洲、亚洲的肺腺癌患者中突变率高达25%，并且，目前仍然没有治疗kras突变的NSCLC的有效靶向药物。

　　MET是肝细胞生长因子（HGF）的受体：由原癌基因c-Met编码，是一种酪氨酸激酶受体，主要分布于上皮或内皮起源细胞的细胞膜。MET信号通路在细胞迁移、凋亡、增殖和分化方面都发挥有重要作用，可促进肿瘤细胞形成更具侵略性的细胞表型以躲避机体免疫，增强肿瘤细胞的存活、浸润和侵袭能力。MET的突变类型主要包括基因扩增突变以及外显子跳跃突变等。

　　近年，随着NGS测序技术的发展和成熟，多项研究都采用NGS对晚期NSCLC进行多基因检测，NGS的标本可为组织或外周血游离DNA。NGS的应用提高了临床检测效率，可更加精准的指导NSCLC的治疗。同时，NGS亦可用于发现未知基因，探索动态疗效检测、判断预后及发现耐药机制等。但目前，由于一些客观原因如：成本高、检测市场不规范、检测效率和质量不能保证，中国市场仍无足够靶向治疗药物等因素限制了NGS的大规模临床应用。

　　目前市场上除了一些相应的医院实验室以外，还有一些独立的医学实验室可以提供医学检验服务，如果患者自行选择这些独立的医学实验室进行医学检验时，一定要选择通过CNAS(中国标准)或者CLIA(美国标准)认证的检测机构，并且除了各国药监局批准的检测试剂盒可以作为诊断标准以外，其他所有检测产品的检测结果均只供参考，不可代替临床诊断。

　　02、临床药物应用

　　EGFR抑制剂：EGFR-TKIS（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）属于首个取得巨大突破的NSCLC靶向治疗药物。2005年,第一个EGFR-TKIS药物吉非替尼在中国上市，开启了NSCLC靶向治疗时代，截至目前为止前已批准上市的EGFR-TKIS共有三代:分别是第一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;第二代阿法替尼、达克替尼、来那替尼;第三代奥希替尼、艾维替尼。

　　ALK/ROS1/MET抑制剂：克唑替尼作为以ALK、c-Met和ROSI为靶点的药物，2011年批准在美国上市,2013年8月国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准在中国上市。此类药物多为多靶点药物，可以阻断多个信号通路对不同亚型的患者均可起缓解作用。

　　BRAF突变抑制剂：BRAF突变抑制剂最早应用于黑色素瘤治疗，近年来的研究发现，肺癌患者中也存在BRAF突变，并且无论是BRAF突变抑制剂单独使用，还是联合其他下游抑制剂（MEK）在BRAFV600E突变的NSCLC患者中均表现出显著效果。

　　二、分子单克隆抗体类药

　　大分子单克隆抗体类药又称为肿瘤免疫治疗药物，通过活化免疫细胞或者阻断信号通路达到杀伤肿瘤细胞的目的，目前NSCLC的免疫治疗进展包括：1.人源化抗体贝伐珠单抗，通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性，从而抑制肿瘤血管生成，阻止肿瘤的生长。2.PD-1/PD-L1抑制剂，是通过解除癌细胞对自身免疫系统的抑制，从而让自身免疫系统杀伤癌细胞。

　　随着现代抗肿瘤药物的发展，各种各样的抗肿瘤药物也逐渐走上临床，如何合理应用抗肿瘤药物则变成了提高疗效、降低不良反应发生率以及合理利用卫生资源的关键。一方面，我们要时刻谨记严格遵守药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南；另一方面，特殊情况下抗肿瘤药物的使用应当遵循具有高级专业技术职称的医师的医嘱，充分遵循患者知情同意原则，并且应当做好用药监测和跟踪观察。通过对抗肿瘤药物应用的规范化，促进抗肿瘤药物临床应用的持续改进，让广大癌症患者享受到安全有效的疗法。

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