帕博利珠单抗联合化疗治疗TKI 耐药的 EGFR 突变型转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌

　　一、试验标题

　　在转移性非鳞状细胞NSCLC受试者中进行的关于培美曲塞+铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗TKI耐药EGFR突变型肿瘤III期研究

　　二、适应症

　　治疗转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌

　　三、试验目的

　　在患有转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌的TKI耐药表皮生长因子受体(EGFR)突变型肿瘤的成年受试者中，比较帕博利珠单抗+化疗联合方案与生理盐水安慰剂+化疗联合方案的有效性和安全性。

　　四、试验设计

　　试验分类

　　安全性和有效性

　　试验分期

　　Ⅲ期

　　设计类型

　　平行分组

　　随机化

　　随机化

　　盲法

　　双盲

　　试验范围

　　国际多中心试验

　　五、入选标准

　　1患有经组织学或细胞学确诊的IV期(AJCC第8版或适用的最新版本)非鳞状NSCLC。

　　2有肿瘤激活的EGFR突变的记录，特别是DEL19或L858R。

　　3接受EGFRTKI治疗后，根据RECIST1.1，患有研究者确定的放射学疾病进展：a)既往接受第一代或第二代EGFRTKI(例如厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼)治疗的参与者需要证实记录不存在EGFRT790M突变。注意：利用血浆标本而具有EGFRT790M突变阴性的参与者将需要在入组/资格确认之前进行组织活检以确认T790M突变呈阴性。b)在第一代或第二代EGFRTKI(例如厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼)治疗之后经确认有获得性T790M突变的参与者需要在入组之前已经奥希替尼TKI治疗并治疗失败。注意：在奥希替尼治疗前，参与者必须在第一次疾病进展后有获得性T790M突变(利用血浆或组织活检标本)记录。c)既往奥希替尼TKI治疗(作为一线治疗)失败的参与者均符合入组标准(无论其EGFRT790M突变状态如何)。注意：所有参与者的TKI洗脱期为最后一次给药后1周或2个半衰期，以时间较长者为准

　　4有由当地研究中心研究者/放射学评价的符合RECIST1.1的可测量疾病。位于之前受放疗照射区域的肿瘤病灶，如果证明已有进展将被认为是可测量的。

　　5已提供了存档的肿瘤组织样本或新获得的(自活检以来未进行抗肿瘤治疗)核心或肿瘤病灶(既往未接受过放疗)的切除活检组织。福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)的组织块优于切片。新获得的活检组织优于存档的组织

　　6在签署知情同意书当天，年龄≥18岁。

　　7预期寿命至少为3个月。

　　8首次给予研究治疗的7天内(随机化之前)ECOG体力状况为0或1。

　　9男性参与者必须同意在治疗期间以及帕博利珠单抗最后一次给药后至少120天和化疗药物最后一次给药后长达180天内(对应于清除任何研究治疗[MK-3475和/或任何活性比较药物/联合用药]所需的时间)采用本方案第10.3节中所述的避孕方法。

　　10如果未发生妊娠(参见第10.3节)、未进行母乳喂养以及至少适用于下述任一条件，则该女性参与者有资格参加本研究：a.不是附录3中定义的育龄期妇女(WOCBP)或b.WOCBP同意在治疗期间以及帕博利珠单抗最后一次给药后至少120天和化疗药物最后一次给药后长达180天内遵守第10.3节中的避孕指导。

　　11参与者提供有关本研究的书面知情同意书。

　　12具有如下表(表1)中定义的适当器官功能。样本必须在研究治疗开始之前的10天内收集。

　　六、排除标准

　　1主要患有鳞状细胞组织学NSCLC。混合瘤将按照主要的细胞类型进行分类；如果存在小细胞类型，则参与者不符合条件。

　　2患有症状性腹水或胸腔积液。在这些疾病治疗(包括治疗性胸腔穿刺或腹腔穿刺)后，临床稳定的参与者符合条件。

　　3在随机分组前72小时内尿妊娠试验呈阳性的WOCBP(参见第10.3节)。如果尿检呈阳性或不能确诊为阴性，则将需要进行血清妊娠试验。

　　4既往已接受抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物或针对另一种刺激性或共抑制性T细胞受体(例如CTLA-4、OX-40、CD137)的药物治疗。

　　5既往已接受全身性细胞毒性化疗或用于转移性NSCLC的试验用药物（不包括EGFRTKI）。

　　6研究治疗开始前2周内接受放疗。参与者必须从所有放疗相关的毒性中得到恢复，无需使用皮质类固醇，且不曾患有放射性肺炎。对于非中枢神经系统(CNS)疾病，允许1周的洗脱期以进行姑息性放疗(放疗≤2周)。

　　7在第一次研究药物治疗前30天内接受过活疫苗。活疫苗的实例包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹(水痘)、黄热病、狂犬病、卡介苗(BCG)和伤寒疫苗。用于注射的季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，可允许使用；然而，经鼻接种的病毒疫苗(例如FluMist？)是减毒活疫苗，不允许使用。

　　8目前正在参加或已参加了某一试验用药物的研究，或在首次给予本研究药物前4周内已使用试验用器械。

　　9诊断为免疫缺陷或在首次给予研究治疗前7天内正在接受慢性全身性类固醇药物治疗(剂量超过每日10mg泼尼松等效量)或任何其他形式的免疫抑制治疗。

　　10患有已知的其他恶性肿瘤，其正在进展或在过去5年内需要进行积极治疗。

　　11患有已知的、活动性、未经治疗的CNS转移和/或癌性脑膜炎。患有既往经治疗的脑转移参与者只要其放射学稳定即可以参加本研究，其中放射学稳定是指通过重复影像(注意重复影像应在研究筛选期间进行)无进展证据至少4周、临床稳定且在首次给予研究治疗前至少14天无需接受类固醇药物治疗。

　　12对帕博利珠单抗和/或其任何辅料重度过敏(≥3级)。

　　13对顺铂、卡铂或培美曲塞具有已知敏感性。

　　14患有在过去2年内需要进行全身治疗(即使用疾病修饰药物、皮质类固醇或免疫抑制药物)的活动性自身免疫疾病。替代疗法(例如用于肾上腺或垂体功能不全的甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法)不被视为一种全身治疗，可允许使用。

　　15患有需要接受类固醇药物治疗的(非传染性)肺炎病史，或目前患有肺炎。

　　16患有需要全身性治疗的活动性感染。

　　17患有已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染病史。除非当地卫生部门要求，否则无需进行HIV检测。

　　18患有已知的乙型肝炎(被定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]反应性或检测到HBV-DNA)或已知的活动性丙型肝炎病毒(被定义为检测到HCVRNA[定性]或HCV抗体反应性，如果HCV-RNA不是当地的SOC）感染病史。

　　19患有已知的活动性结核病(TB：结核杆菌)病史。

　　20有任何可能混杂有影响本研究结果或影响参与者无法参与整个研究过程的疾病、治疗、实验室检查异常或病史，或治疗研究者认为这类受试者并不适于参与本研究。

　　21患有已知的精神疾病或物质滥用疾病，其会干扰与研究要求的配合。

　　22正在妊娠或母乳喂养或期望在研究的预计持续时间内(从筛查访视开始至帕博利珠单抗最后一次给药后120天和化疗药物最后一次给药后长达180天)受孕或生育。

　　七、联系我们

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