靶向血液肿瘤耐药突变 第二代BTK抑制剂初显成效

　　近日，ArQule公司在第24届欧洲血液学协会（EHA）年会上公布了其在研产品、可逆性BTK抑制剂ARQ531在治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中的初步结果。

　　ArQule公司致力于研发癌症和罕见病靶向疗法，ARQ531是其研发管线中的主要候选药物之一。这是一款可逆性的布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton’styrosinekinase，BTK）口服抑制剂，对野生型和C481S突变型BTK均有抑制作用。

　　BTK是参与B细胞抗原受体信号通路的关键激酶，其异常激活与白血病和淋巴瘤有关。临床证明BTK是治疗B细胞血液癌的有效靶点。已批准上市的第一代不可逆BTK抑制剂，如伊布替尼（ibrutinib），与目标蛋白形成共价结合，在多种不同血液癌症中疗效显著。

　　然而一部分癌症患者会对第一代BTK抑制剂产生耐药，从而出现未满足的新治疗需求。有研究证据表明，BTKC481S突变是与此相关的主要耐药机制之一。因此，能够靶向抑制C481S突变型的ARQ531有望提供新的精准治疗方案。

　　此次公布的概念验证数据来自正在进行的1期临床试验，为开放标签、单臂剂量递增研究，首批8个队列（34例），包括复发/难治性B细胞慢性淋巴性白血病（CLL）、小淋巴细胞白血病（SLL）、Richter综合征、华氏巨球蛋白血症及其他B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。这些患者均接受过多种前期疗法。

　　根据大会壁报展示的结果，ARQ531表现出良好的安全性、可预测的药代动力学和抗肿瘤活性。患者每日一次口服65mg剂量耐受性良好。65mg队列中，6名可评估的CLL患者中有4名BTKC481S突变型患者观察到部分缓解。在首例既往接受治疗的Richter综合征患者身上同样观察到部分缓解。

　　对于下一阶段的研究，ArQule首席医疗官BrianSchwartz博士表示：“目前我们正集中精力确定2期临床的推荐剂量，并计划将ARQ531的临床试验在多个适应症上以单一用药和联合治疗的方式推进到后期阶段。”

　　参考资料：

　　[1]ArQuleAnnouncesClinicalProof-of-ConceptDatafromOngoingPhase1StudyofReversibleBTKInhibitor,ARQ531,inPatientswithRelapsed/RefractoryHematologicMalignanciesatthe2019EHAAnnualMeeting.RetrievedJun17,2019,fromhttp://investors.arqule.com/news-releases/news-release-details/arqule-announces-clinical-proof-concept-data-ongoing-phase-1

　　[2]APhase1DoseEscalationStudyofARQ531inPatientswithRelapsedorRefractoryB-CellLymphoidMalignancies.RetrievedJun17,2019,fromhttp://www.arqule.com/publications-presentations

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