BCMA靶点研发现状：CAR-T、ADC、双抗齐跑 高低即将见分晓

　　近日，信达生物与南京驯鹿医疗联合开发的全人源BCMA CAR-T细胞疗法CT103A在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)方面取得了非常积极的数据。截止5月22日，11例接受CT103A治疗的可评估患者中，客观缓解率(ORR)达到了100%，其中7例完全缓解(CR)，4例非常好的部分缓解(VGPR)。此外，数据还显示，CAR-T在患者体内具有很强的持久性和高扩展性。该疗法有望为R/R MM患者提供一个全新的治疗手段。

　　多发性骨髓瘤(MM)是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂沙利度胺衍生物和CD38靶向抗体方面取得了很大进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，该领域对新药的需求仍然迫切。2017年，MM药物实现了近140亿美元的销售额，预计到2027年将达290亿美元。

　　BCMA是一个极其重要的B细胞生物标志物，广泛存在于MM细胞表面，是MM和其他血液系统恶性肿瘤的热门免疫治疗靶点。在连续3届ASCO年会上，BCMA都是行业瞩目的焦点。上月底，美国癌症研究所(CRI)的最新分析也显示，BCMA已成为继CD19之后第二大最受欢迎的抗癌细胞疗法靶点。

　　近日，《自然综述：药物发现》上发表文章，对在研BCMA靶向疗法进行了分析。根据文章，针对BCMA靶点开发的肿瘤免疫疗法主要分为3大类：

　　· CAR-T(新基/蓝鸟生物为代表);

　　· 双特异性抗体(BsAb，安进为代表);

　　· 抗体药物偶联物(ADC，GSK为代表)。

　　目前，针对BCMA靶点的新药研发竞争非常激烈，该领域很快将涌现出首批创新药物。

　　在研抗BCMA候选药物

　　1、CAR-T细胞疗法进展

　　根据文章，新基和蓝鸟生物的CAR-T细胞疗法idecabtagene vicleucel(前称bb2121)预计将在2020年获得监管批准。I期研究的数据显示，在33例既往已接受至少3种疗法失败的R/R MM患者中，bb2121的总缓解率达到了85%，中位PFS为11.8个月，疗效明显高于近年来批准用于R/R MM的几种补救性疗法(ORR在20-30%，中位PFS在4个月)。新基和蓝鸟生物也正在开发下一代产品bb2127。

　　去年的ASH年会上，强生和南京传奇开发的CAR-T疗法JNJ-4528/LCAR-B38M也公布了非常强劲的数据，在平均接受过3种疗法失败的R/R MM患者中，ORR达到了88%，中位PFS为15个月。

　　在临床治疗方面，MM的治疗目标是尽可能延长缓解时间。然而上述BCMA CAR-T疗法在缓解持久性方面依然令人失望：即使对这类疗法治疗反应最好的患者，仍会在一年左右复发。因此，持久性是BCMA CAR-T疗法需要解决的下一个重大问题。目前，对BCMA CAR-T缺乏持久性背后的生物学机制尚待解决，骨髓瘤的内在因素可能是罪魁祸首，例如骨髓瘤细胞的天然特性及所处的肿瘤微环境。

　　2、ADC疗法进展

　　GSK正努力在今年底前完成提交ADC候选药物belantamab mafodotin(前称GSK2857916)的上市申请。来自一项小型临床研究的数据显示，在35例过度预治疗(大多数患者至少接受了5种疗法治疗失败)R/R MM患者中，ORR达到了60%，中位PFS为12个月。安全性方面，最常见的副作用包括角膜事件、血小板减少和贫血，这些都与ADC中偶联的细胞毒性制剂有关。

　　根据上述数据，GSK已启动了一项广泛的开发项目，计划在300多例患者中测试belantamab mafodotin。一项关键性研究预计在年底前获得数据，并将支持上市申请的提交。

　　GSK对该药的竞争力持非常乐观的态度：目前的数据证实，ADC提供的缓解率和持久性与CAR-T一致，但不存在CRS风险。此外，作为一种即用型(off-the-shelf，即现成的)疗法，ADC易于制造和分配给患者，这将转化为更快的药物获取和更低的成本，也可以更容易地与其他药物进行排序和组合。

　　3、双特异性抗体进展

　　双特异性抗体方面，安进的AMG 420是进展最快的疗法，该药属于双特异性疗法的一个亚组，名为栓特异性T细胞衔接器(BiTE)。这类抗体较传统抗体小，由两个抗体域片段连接而成，被认为具有很好的活性，但半衰期比全长抗体短。

　　去年ASH年会上公布的数据显示，在既往已接受至少两种疗法失败的R/R MM患者中，AMG 420的ORR达到了70%，中位缓解持续时间为9个月。研究中，不良事件包括感染和CRS，但发生率和严重程度低于CAR-T疗法。

　　其他基于抗体的疗法尚处于早期开发阶段。来自西雅图遗传学公司的一款去岩藻糖基化单克隆抗体SEA-BCMA在去年底进入I期临床。

　　4、如何选择?

　　文章指出，从许多方面来看，未来肿瘤学家和MM患者都将受益于有如此多的BCMA靶向制剂可供选择。但基于目前的数据，各类疗法的结果还无法直接比较。

　　考虑到各自的优点和缺点，以及MM普遍存在的高复发率，可供选择的方案自然是越多越好。该领域需要开展更多的工作来了解如何使用这些疗法来更好地管理疾病。例如，在不同的患者群体中，各种疗法可能具有不同的作用特征。ADC可将细胞毒制剂直接递送至MM细胞内，即使在免疫系统耗竭的情况下也能诱导细胞死亡，甚至在免疫功能最差的患者也可能提供治疗受益。相比之下，依赖功能性T细胞杀死癌细胞的双特异性类疗法，在疾病负担最小、免疫系统处于最佳状态时，可能在疾病早期就能发挥出最好的治疗作用。

　　此外，如何将各种BCMA靶向疗法与其他药物进行组合和排序治疗，以获得最佳效果，也是该领域需要努力的。目前，GSK已经开始朝着这方面迈进。双特异性抗体和CAR-T的组合和排序策略研究也正在进行中。

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