全球肿瘤十大热门靶向药物和疗法（上）

　　肿瘤，迥异的发病机制、仅次于心血管的高死亡率，成为了研发的风口、市场的主流。市场容量2017年首破千亿，无药能及；整体年增幅12%，远高于平均值的6%，备受瞩目。

　　而肿瘤市场中热门靶点（根据市场销售、临床进展速度选取）无疑又是其中的佼佼者，在临床疗效、市场表现都表现卓越，受到了患者、专业人士的青睐。现在就让我们盘点下肿瘤市场的十大热门靶向药物和疗法（PD-1抑制剂、HER2抑制剂、CDK4/6抑制剂、BTK抑制剂、VEGF/VEGFR抑制剂、CAR-T疗法、EGFR抑制剂、ALK抑制剂、PARP抑制剂与ADC抗体偶联药物），了解它们的作用机制、临床疗效、市场走向……

　　由于篇幅有限，包括CD20、CTLA-4、BCMA、LAG-3等靶点就没有选取进来。如有不足，欢迎大家在下方留言指正。

　　一、PD-1抑制剂

　　良性肿瘤要想发展成恶性，首先要具备两个条件：

　　1、基因突变，解除人体对于生长的控制，可以无限繁殖。

　　2、肿瘤逃逸，摆脱人体免疫系统的杀伤。

　　而人体系统具有识别异己的功能，肿瘤突变产生新的抗原会被免疫系统这个警察识别、杀伤。

　　作为更为古老的生物，肿瘤也演化出对应的逃逸机制：

　　1、降低肿瘤抗原的表达，告诉免疫系统其实我们长得很像，是自己人。

　　2、表达出肿瘤免疫共抑制的蛋白。肿瘤能够过表达免疫抑制的蛋白，该蛋白与T细胞的CTLA-4、PD-1等结合，相当于踩住了免疫系统的刹车阀。

　　肿瘤细胞能够高表达PD-L1（主要）和PD-L2蛋白，这两种蛋白与T细胞的PD-1蛋白结合，产生抑制作用。PD-1和PD-L1的竞争性抑制剂成为了研发的主流方向，分别对应了PD-L1单抗和PD-1单抗，两者统称为PD-1抑制剂。

　　而以PD-1抑制剂为代表的肿瘤疗法凭借其毒副作用小、一旦奏效获益多年等优点，一越成为肿瘤治疗的中流砥柱，未来趋势所向。目前，FDA一共批准了六款PD-1抑制剂，包括了2款PD-1单抗和4款PD-L1单抗。

　　市场表现来看，2014年上市的O、K因为获批时间优势，临床上都斩获了数十个适应症，市场放量迅速，齐领风骚，颇具超级重磅炸弹意味。

　　起初BMS公司的O药作为PD-1抑制剂的“firstinclass”，依靠众多适应症的批准，在市场销售方面处处压制默沙东公司的K药。16年O药在一线NSCLC大规模临床III期试验后，K药后期凭借NSCLC、MSI-H实体瘤临床试验的成功，成功反超O药，成为了PD-1抑制剂的王者。

　　从整体市场来看，肺癌市场无疑是其争夺的焦点。K药正是凭借一线NSCLC的全满冠，正式确立自己的霸主地位；罗氏的T药、阿斯利康的I药也因为SCLC、NSCLC的获批，市场迅速放量。而未来市场的战役也逐渐蔓延到肝癌、结直肠癌……不过可以肯定的是，PD-1抑制剂已经成为了肿瘤市场最热门、畅销的靶向药物。

　　二、HER2抑制剂

　　乳腺癌是女性第一高发的肿瘤，市场容量巨大。患者体内的雌激素（ER）受体、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子（HER2）受体往往会过度表达，临床上会根据肿瘤组织中基因表达及蛋白水平将乳腺癌分成四类：

　　其中，HER2阳性表达的乳腺癌患者大概占据了20%，靶向药物治疗效果良好。HER2抑制剂大致有三块：单抗、单抗偶联药物、小分子药物。

　　罗氏无疑是乳腺癌当之无愧的巨头公司，HER2抑制剂研发焦点主要集中在前两者。最早上市曲妥珠单抗常年占据药物TOP10榜单，为罗氏带来近千亿美元的收入。

　　为了应对曲妥珠单抗专利到期问题，推出的升级版Perjeta?（帕妥珠单抗）与曲妥珠单抗临床联合用药，大幅度提高了总体生存期；覆盖HER2+乳腺癌患者的临床全程治疗，用药周期显著延长。此外，罗氏先后推出了HER2抗体偶联药物、皮下注射剂，进一步巩固了自己的领先地位。

　　小分子药物多为HER2、EGFR（HER1）、HER4多靶点激酶抑制剂，近两年也开始保持了不错的增幅。其中我国恒瑞公司推出的吡咯替尼凭借不错的临床疗效，被业界誉为“口服赫赛汀”，未来可期，拿下30亿元的峰值。

　　三、CDK4/6抑制剂

　　女性第一高发的乳腺癌临床分类，多为LuminalA型，HR+/HER2-乳腺癌，占比60%，对激素药物有效。最初，抗雌激素（他莫昔芬）或芳香化酶抑制剂（来曲唑）一直是此类乳腺癌一线用药的金标准，中位无进展生存期为14.5个月。

　　而在后续临床研究发现，这类乳腺癌与细胞周期关键调节因子-周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）有关。在ER＋乳腺癌中，CDK4/6会过度表达，导致细胞增殖失控，进而演变成恶性肿瘤。

　　第一个CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑，能够显著延长患者的生存期，中位无进展生存期长达24.8月，有了近十个月的提升，因此哌柏西利也成为了近十年乳腺癌治疗的唯一的突破。

　　市场表现来看，2015年上市的哌柏西利短短四年时间就跻身一线肿瘤行列，拿下了41亿美元的成绩。临床疗效的显著优势、更多数目的乳腺癌患者，业界也对哌柏西利的未来充满了期待，哌柏西利有望在未来数年超过曲妥珠单抗，成为最畅销的乳腺癌药物。

　　四、BTK抑制剂

　　布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK小分子抑制剂特异性非常好，在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的优势，BTK抑制剂也因此成为了血液瘤市场前景最好的药物。真是看重了依鲁替尼潜在的市场空间，艾伯维公司耗费重金收购了Pharmacyclics，拿下了美国的销售份额，而美国之外的销售则由强生公司负责。

　　在接下来短短四年时间里，依鲁替尼年销售额接连攀升，已经跻身一线超级重磅炸弹行列，2018年高达62.05亿美元，保持38.9%的高速增幅。EvaluatePharma公司更是预测，依鲁替尼将继续保持高速的增长，2024年销售额95.5亿美元，成为最畅销的靶向小分子抑制剂。

　　此外，强生的依鲁替尼更是在2018年国内医保目录谈判过程，降价80%成功入驻肿瘤医保目录中，加剧了国内BTK抑制剂市场的竞争性。

　　五、VEGF/VEGFR抑制剂

　　血管生成是肿瘤发生、生长和转移的必经过程，也是其重要的生物学标志之一。VEGF是血管生成的主要调节分子，VEGF表达增加往往提示预后不佳。因此VEGF受体拮抗剂往往能够靶向多个肿瘤适应症，对于肝癌、胃癌、结直肠癌等疗效不佳的亚种优势尤为突出。

　　抗血管生成抑制剂（VEGF/VEGFR抑制剂）包括生物单抗和小分子药物。目前，全球批准上市的抗VEGF/VEGFR的大分子药物共有五种，包括三种单克隆抗体：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、雷珠单抗，以及两种融合蛋白：阿柏西普、康柏西普（分别中国上市，美国正在III期试验）。

　　VEGF/VEGFR药物除了能够用于非小细胞肺癌、结直肠癌等多个肿瘤适应症，还能通过阻断VEGF与内皮细胞表面受体的结合，抑制新生血管的形成，用于糖尿病性黄斑水肿、黄斑变性、视网膜血管阻塞等糖尿病微血管并发症的治疗。

　　显著的临床疗效、肿瘤与糖尿病并发症等多个适应症的获批，VEGF/VEGFR药物市场容量巨大，诞生了包括贝伐珠单抗、阿柏西普等超级重磅炸弹，两者常年占据药物销售TOP10榜单。

　　由于血管生成在肿瘤发生发展中扮演着关键的作用，因此针对于VEGF(R)通路的小分子激酶抑制剂受到了众多药企的青睐。由于肿瘤血管生成错综复杂，除却VEGF(R)通路外还包括了PDGFR等途径，单纯的VEGF(R)小分子抑制剂疗效上并不占优势。因此小分子药物多以多靶点激酶抑制剂为主，如瑞戈非尼、仑伐替尼、安罗替尼、呋喹替尼……

　　下期我们将着重盘点CAR-T疗法、EGFR抑制剂、ALK抑制剂、PARP抑制剂与ADC抗体偶联药物。

　　参考文献：

　　1.VassilikiA.,etc.MolecularandBiochemicalAspectsofthePD-1CheckpointPathway.J.BMJ,375:1767-1778.

　　2.Escrivá-de-Romaní,S.,etc.HER2-positivebreastcancer:Currentandnewtherapeuticstrategies.J.Breast,39:80-88.

　　3.FilipaLynce,etc.CDK4/6inhibitorsinbreastcancertherapy:Currentpracticeandfutureopportunities.J.Pharmacology&Therapeutics,191,65-73.

　　4.药渡数据库

　　5.各药企公司财报

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