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BTK抑制剂最新临床数据对比 泽布替尼会成为best in class吗?

发表时间:2019-06-24 11:37:00

  布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Bruton’styrosinekinase,BTK)作为B细胞受体通路的重要信号分子,在B淋巴细胞的各个发育阶段均表达,在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用。BTK抑制剂作为突破性疗法在2013年底面世,为B细胞类非霍奇金淋巴瘤患者(这类患者占到全部NHL的大约70%)提供了治愈的可能,因此上市后大受欢迎,短短5年内市场规模便已经扩张到60亿美元。


  当前,全球仅有2款BTK抑制剂获批上市,分别是伊布替尼(强生/艾伯维)和阿卡替尼(阿斯利康),不过BTK抑制剂是国产创新药全球竞技并且取得可见领先优势的领域之一。今年1月19日,百济神州的泽布替尼(BGB-3111,zanubrutinib)成为首个被FDA授予“突破性疗法”资格的国产创新药,刻画了中国新药研发水平的新高度,并且泽布替尼很可能会成为中国首个向FDA提交上市申请并获批上市的新分子实体,帮助国产新药实现美国上市的新突破。


  在刚刚闭幕的2019年欧洲血液学协会大会(EHA2019)和国际恶性淋巴瘤会议(ICML2019)上,几款BTK抑制剂的数据再度惊艳了大家。作为有望全球同类第3个上市且有志于成为bestinclas的泽布替尼,在获得FDA突破疗法之后,又给我们带来了哪些惊喜呢?下面,我们按照不同适应症分享一下泽布替尼的最新临床数据。


  套细胞淋巴瘤:


  力压群芳,无愧“突破”二字


  套细胞淋巴瘤(MCL)属于70余种非霍奇金淋巴瘤亚型中的一种,发病比例占NHL的6%-7%。根据CA杂志权威数据,全球2018年NHL新发病例超50万例,所以MCL算是发病人数相对较多的一种淋巴瘤亚型。由于套细胞淋巴瘤中位发病年龄在60岁以上,且多数患者在诊断时已处于病程的III期或IV期,使得多数患者不适宜、不愿甚至放弃全身放疗、干细胞移植等疗法。


  MCL是伊布替尼获批的第一个适应症,是阿卡替尼目前唯一获批的适应症,是泽布替尼拿到FDA“突破性疗法”资格认定的适应症,所以在这一细分瘤种的对决格外吸引眼球。这里看一下EHA2019和ICML2019大会上公布的两项泽布替尼最新数据。


  一项单臂、开放性、多中心的关键性II期研究(NCT03206970)纳入了86例中国患者,评估泽布替尼单药治疗复发难治(r/r)MCL的疗效。截至2019年2月15日,52位患者(60.5%)仍在接受试验治疗,中位随访时间18.4个月。结果显示,泽布替尼组的研究者评估的ORR为83.7%(72/86),其中CR77.9%(67/86),PR5.8%(5/86),15个月无进展生存率72.1%。


  另一项全球I/II期临床研究(NCT02343120)入组了多种B细胞恶性肿瘤患者,包括53例MCL患者(16例初治,37例复发难治)。截至2018年12月13日,27例患者(13例初治,14例复发难治)仍在接受研究治疗。研究结果显示,在43例可评估疗效的患者中,研究者评估的ORR为85.4%(41/48),其中CR29.2%(14/48),PR56.3%(27/48)。所有MCL患者的中位缓解持续时间(DOR)为16.2个月,r/rMCL患者的中位PFS为17.3个月。


  这两项研究的CR不同主要是因为随访时间、采用的测量方法不同,前一项采用PET检测,I/II期研究中MCL亚组患者大多数采用CT检测。如果以相对统一的评估标准和评估主体比较一下3个BTK抑制剂单药治疗MCL的临床数据,可以发现泽布替尼的疗效优势(尤其是完全缓解的患者比例)相比伊布替尼、阿卡替尼还是非常明显,见下表。


  3个BTK抑制剂单药治疗MCL临床数据对比


  华氏巨球蛋白血症:


  进度领先,bestinclass势头明显


  华氏巨球蛋白血症(WM)是淋巴浆细胞淋巴瘤的一种亚型,属于一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤,仅占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的2%。在全球范围内,美国每年大约有2800例新确诊的WM病例。中国尚无准确的WM流行病学数据,但是淋巴瘤在中国恶性致死瘤种中排第10位。因此,WM无论在中国还是在全球范围,也都存在一定的发病基数。


  华氏巨球蛋白血症是伊布替尼批准的第三大肿瘤适应症。事实上,针对该疾病目前为止全球也只有伊布替尼这一款药物获批。泽布替尼在开发进度上仅次于伊布替尼。在EHA2019大会上,百济神州公布和更新了泽布替尼在华氏巨球蛋白血症中的最新数据,让人眼前一亮。


  来源:医药魔方NextPharma


  ASPEN研究(NCT03053440)是一项全球多中心、随机、开放标签、III期研究,“头对头”对比了伊布替尼和泽布替尼用于WM患者的疗效。EHA2019大会上公布的是该研究一项亚组数据。该亚组有26例MYD88野生型患者(5例初治,21例复发难治),均接受泽布替尼治疗。截至2019/2/28,中位随访12.2个月,17名患者仍然在接受治疗。结果显示,泽布替尼组的ORR达80.8%,主要缓解率(MRR,部分缓解+非常好的部分缓解)达54%,其中非常好的部分缓解(VGPR)23%。同时,患者耐受总体良好,仅7.7%患者因不良事件中断治疗,未发生致死性不良事件和房颤。


  AU003研究是一项多中心、开放标签、I/II期研究中,评估泽布替尼单药治疗B系恶性肿瘤的安全性、剂量、疗效和药代动力学特性。入组患者中有77例之前未接受过BTK抑制剂治疗的WM患者,包括24位初治患者和53位复发/难治患者,中位随访23.9个月。结果显示,在73例可评估疗效的患者中,泽布替尼治疗组ORR高达92%,MMR达82%,CR/VGPR(完全缓解/非常好的部分缓解率)为42%。预估12和24个月的无进展生存率分别为90%和81%。同时,泽布替尼治疗WM具有良好的耐受性,因不良事件脱落比例为10%。其中MYD88野生型WM患者ORR高达88%,CR/VGPR达25%。


  泽布替尼在WM中的临床数据相比伊布替尼、阿卡替尼如何呢?我们接下来做一比较。


  伊布替尼的公开批准信息显示,在一项代号为PCYC-1118E(NCT01614821)的开放标签、多中心、单臂研究中,63例既往接受过治疗的WM患者接受伊布替尼单药治疗,反应率CR/VGPR/PR为61.9%,其中,CR为0%,VGPR为11.1%,PR为50.8%。另一项随机、双盲、安慰剂对照、III期研究(NCT02165397)比较了伊布替尼+利妥昔单抗和安慰剂+利妥昔单抗的差异,其中伊布替尼+利妥昔单抗的CR+VGPR+PR为72%,CR仅为3%,VGPR为23%,PR为47%。


  阿卡替尼的WM适应症开发尚处于II期临床,2018年公布过一项II期研究(代号:ACE-WM-001)的结果,详细的治疗数据如下,不再详述。


  为了更直观地比较,我们将3个药物单药治疗的临床数据做一对比。可以发现,泽布替尼在总体疗效上要比伊布替尼、阿卡替尼更为突出。


  3个BTK抑制剂单药治疗WM临床数据对比


  注:数据来自不同临床试验


  另外,MYD88野生型患者对伊布替尼的响应率非常低,预后较差。由于数据完整性原因,三者无法直接对比,但是根据此次ASPEN研究的亚组数据可以发现,泽布替尼在这类难治患者中仍然能够达到非常好的深度缓解


  CLL/SLL:


  不劣于伊布替尼,期待更多优秀数据


  慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种原发于造血组织的恶性肿瘤,肿瘤细胞为单克隆的B淋巴细胞。CLL好发于65~70岁老人,50岁以上患者占全部CLL的大约90%,40岁以下CLL患者不常见,儿童CLL患者极罕见。CLL是一种不可治愈的慢性进展血液肿瘤。美国每年有14260例新确诊CLL病例。CLL进展一般较为缓慢,但是携带p17删除突变的CLL患者在确诊后的存活期通常不过超过3年。所有CLL患者中有3%~10%携带p17删除突变,晚期/复发性CLL患者中有50%携带p17删除突变。


  小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是一种临床表现与CLL非常相似的血液肿瘤,区别在于CLL的大多数癌细胞存在于血液和骨髓,而SLL的癌细胞主要在淋巴结中。SLL约占全部NHL的大约5%。若据此估算,2018年全球约有2.5万例SLL新发病例,2019年美国约有3710例新发SLL病例。


  在ICML2019大会上,泽布替尼有两项治疗CLL/SLL的临床数据以口头报告形式公布。一项是单臂、多中心关键中国II期研究,入组了91例复发难治CLL/SLL患者,其中包括82例CLL患者,9例SLL患者,评估泽布替尼单药治疗的疗效。截至2018年12月14日,中位随访12.9个月,75例患者仍在接受研究治疗。ORR达84.6%(77/91),其中CR3.3%,PR81.3%,12个月无进展生存率87.2%,中位PFS数据尚未成熟。


  另一项是开放标签、Ib期研究,入组了81例CLL/SLL患者和复发难治滤泡性淋巴瘤(FL)患者,评估泽布替尼+Gazyva(奥比妥珠单抗)的疗效。截至数据截点,51例患者仍在接受治疗。数据显示,20例初治CLL/SLL患者的ORR为100%,其中CR为30.0%,PR为70.0%;25例复发难治CLL/SLL患者的ORR为92.0%,其中CR为28.0%,PR为64.0%;36例复发难治FL患者的ORR为72.2%,其中CR为38.9%,PR为33.3%。


  CLL的治疗选择相对较多,除了BTK抑制剂这种新兴药物外,化疗、CD20疗法已经证实了显著的临床获益。BTK抑制剂中目前只有伊布替尼在此适应症获批,并且在今年1月28日FDA刚刚伊布替尼+Gazyva一线治疗CLL/SLL初治患者,提供了一种不含化疗药物的抗CD20治疗方案,革新了CLL的治疗手段,未来有望成为临床主流治疗方案。


  阿卡替尼尚未提交CLL/SLL的上市申请,泽布替尼则是在2018年10月向NMPA提交了单药治疗复发难治CLL/SLL的上市申请并被纳入优先审评。考虑到临床数据较多和篇幅有限,这里仅对比一下泽布替尼或伊布替尼联合Gazyva一线治疗CLL/SLL的数据。


  伊布替尼+Gazyva作为一线疗法获批主要基于一项代号为iLLUMINATE的多中心研究(NCT02264574)的结果。iLLUMINATE研究纳入229例患者,按照1:1分组,分别给予伊布替尼+Gazyva或苯丁酸氮芥+苯丁酸氮芥,中位随访31个月。结果显示,伊布替尼+Gazyva组113例初治CLL/SLL患者的ORR为88.5%,其中CR为19.5%,PR为69.0%。


  考虑到样本量悬殊较大,可以说泽布替尼+Gazyva在一线治疗CLL/SLL方面有至少不劣于伊布替尼+Gazyva的表现,期待未来有更多临床数据上的突破。


  结语


  目前,全球BTK抑制剂药物市场规模超过60亿美元,但是几乎被伊布替尼一家独占,这便是市场对firstinclass创新药的回报。不过新药研发的竞争是“没有最好,只有更好”,同类机制药物中,bestinclass往往会落在后来者身上,并且慢慢从firstinclass中抢夺市场份额,Keytruda和Opdivo就是这种情况的生动写实,这也是市场竞争优胜劣汰的必然结果。


  从当前的临床数据和开发进度上看,泽布替尼成为bestinclass的势头非常明显。一方面,MCL、WM、CLL/SLL等几项适应症的现有临床数据的间接对比显示了泽布替尼的优势。另一方面,FDA授予了泽布替尼治疗WM的快速通道资格,治疗MCL的突破性药物资格,NMPA授予了泽布替尼治疗复发难治MCL、复发难治CLL/SLL这两项上市申请的优先审评资格。比现有疗法有优势才能获得上述资格,这也体现了监管机构对泽布替尼治疗的认可。


  总之,说得再多也不如来一场强强对话,泽布替尼当前确实选择了WM、CLL/SLL这两项适应症与伊布替尼进行了全球的“头对头”III期研究,其中治疗WM的ASPEN研究的完整数据预计今年内公布,这种硬碰硬的直接对话将会彻底检验泽布替尼的成色。现在就说泽布替尼能够完成超越伊布替尼的使命显然言之过早,但是相信大家都乐见这种事情的发生。


  原标题:泽布替尼,能成为bestinclass吗?BTK抑制剂最新临床数据对比


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