《自然》子刊：80%转移性肠癌不到芝麻粒大的时候 就转移到肝或大脑了

　　如果被确诊的癌症是早期，肿瘤挺老实的待在原地，患者和家属都会长吁一口气，心里默念“幸好发现的早”;如果确诊时是晚期，那就是癌症已经扩散转移了，医生一般会选择先和家属谈。

　　相比之下，由斯坦福大学医学院的医学和遗传学助理教授Christina Curtis联合其他4所研究机构，于近日发表在著名期刊《自然·遗传学》上的研究[1]，就有些让人不安了。

　　他们分析了近3000名患者的基因数据，通过三维计算机模拟分析，发现高达80%的转移性结直肠癌，可能在原始肿瘤长到罂粟种子大小(约0.01立方厘米，100万个癌细胞，比芝麻粒还小)之前，就扩散到体内的其他地方了。而这个大小，目前在临床上是检测不到的。来自中国的三位青年才俊Hu Zheng，Ding Jie和Ma Zhicheng是论文的前三位作者。

　　“这一发现非常令人惊讶，”Christina Curtis博士说[2]。“这表明癌症在诞生之初就获得了转移能力。显然，我们的结论与转移发生在癌症晚期这个流行假设相反，会对患者分期、治疗和早期检测产生一定的影响。”

　　三位中国青年才俊(左→右对应上一段的名字)

　　转移是癌症导致死亡的主要原因，不过癌症转移的时间，以及决定癌细胞转移的关键分子机制在很大程度上还不清楚[3，4]。而这两点对于癌症的临床诊断和治疗，有重要价值。

　　进入21世纪，我们都认为癌症是一种基因病，癌细胞的产生和转移，是体细胞逐渐积累基因突变导致的，因此主流观点认为，当肿瘤发展到一定程度之后，会有一部分细胞获得转移的能力[5，6]。

　　然而，近年来，已经有研究人员在早期乳腺肿瘤患者体内发现扩散出去的肿瘤细胞[7]，在早期乳腺癌[8]和胰腺癌[9]的小鼠模型中，研究人员也发现了播散出去的肿瘤细胞。

　　Christina Curtis实验室的主页，非常有科技感

　　这就让一些研究人员对主流观点产生了质疑。还有一些科学家被这些新发现吸引，他们想知道，如果癌细胞能在肿瘤形成的早期就开始扩散，那么究竟有多早呢?触发的机制又是什么呢?

　　要解答上面的问题，科学家必须同时研究原发病灶的肿瘤和转移灶的肿瘤。然而，同时在大量患者身上获取两处肿瘤组织有一定的难度，因此，目前还没有研究能评估人类癌症的转移时间。

　　因此，寻找合适且足够的研究材料，成为这个问题的关键突破口。

　　肠癌(mskcc.org)

　　Christina Curtis博士团队将宝压在了肠癌上。

　　肠癌发病率和死亡率都比较高[10]，且研究的比较多，因此肠癌的驱动基因与疾病发展之间的关系也相对比较清楚[5]。而且肠癌的主要转移对象肝脏[11]，和罕见转移对象大脑[12]，也能通过切除获取转移灶肿瘤组织。

　　虽然目前肠癌转移的主流模型也是肿瘤经过一系列的克隆进化之后，到晚期才转移[5]。但是也有数据证明，肠癌也是“天生的坏种”，在肿瘤诞生的早期就具备了转移的能力[13]。

　　如此看来，肠癌确实是个合适的模型。

　　肠道(该图片由LJNovaScotia在Pixabay上发布)

　　研究人员在多个研究队列中，找到23例存在肝转移或者脑转移的肠癌患者。其中10例脑转移患者有72份组织活检样本，13例肝转移患者有46份组织活检样本。研究人员给这118个组织样本做了全外显子基因组测序分析，以便从中发现肠癌转移的路径和时间。

　　研究人员将原发灶与转移灶的基因突变做了个比对，发现原发灶和转移灶的癌症驱动基因之间保持了高度的一致性。KRAS，TP53，SMAD4等的突变在原发性和转移性肿瘤也是一致的。此外，这两处的肿瘤也可能共享SNV和小插入缺失。

　　原发灶和转移灶基因变异情况几乎一样啊(竖虚线之间是一位患者的数据原发灶或者两个转移灶)

　　基于上面的基因变异数据，研究人员给每位患者的肿瘤发展历程做了个进化树，这就相当于给癌细胞做了个家谱，看看他们一代代是如何传递下去的。

　　基于这些进化树，研究人员清晰地发现，在可以分析的21名患者中，有17名患者的转移灶是从一小撮癌细胞，甚至是一个癌细胞发育而来，而且从整个进化树来看，这些形成转移灶的细胞形成于肿瘤发展的早期。这就暗示，在肠癌诞生的初期，这些形成转移灶的癌细胞就离家出走了。

　　肠癌发家史

　　那这个早期到底是多早呢?

　　或者换个更直观的说法：癌细胞开始离家出走的时候，肿瘤有多大呢?

　　对于这个问题，目前这个进化树模型是难以回答的。不过这也难不倒在计算生物学方面受过专业训练的Christina Curtis博士。

　　她带领团队开发了一个三维计算模型[13]，这个模型可以模拟在不同的参数条件下肿瘤的大小，及其与疾病进展和基因变异之间的关系。

　　有了这个模型，他们很快就算出了21名患者癌细胞转移时的肿瘤大小。结果，那17名(83%)早期转移的患者，转移的真是非常早啊。在肠道肿瘤体积不足0.01立方厘米，也就是不到100万个细胞的时候，一部分癌细胞就已经离家出走了。

　　甚至有4名患者，在肿瘤只有1万个细胞，体积只有0.0001立方厘米的时候，就转移了。。。这也太早了吧~

　　从理论上讲，体积小于0.01立方厘米的肿瘤，在临床上是检测不到的。这就意味着，对于那17位患者而言，几乎是肿瘤一诞生，就是晚期。这些癌细胞那真是配得上“天生的坏种”这个称呼。

　　转移时肿瘤的大小，红框内是同一患者的两组数据

　　可以看到肿瘤体积为0.0001立方厘米、10000个细胞时，发生转移的4位患者

　　那这些“天生的坏种”有没有什么特点呢?

　　研究人员又调用了MSK-Impact[14]和GENIE[15]研究中2751名肠癌患者的测序数据。这2751名患者诊断结果明确，有938名患者为IV期转移性肠癌患者，另外的1813名患者为I-III期的早期肠癌患者;此外，这些患者的基因变异数据也比较完整。

　　将这些数据与上面的结果相结合，研究人员有了不小的发现。

　　“我们发现特定的突变组合可以预测转移，”Christina Curtis博士说。例如，一个名为PTPRT的基因突变与经典结直肠癌驱动基因的突变相结合，几乎只在转移性癌症患者中出现。

　　肠癌的进化转移史

　　之前有研究表明，PTPRT功能的丧失会增加一个名为STAT3蛋白的活性，从而增强了细胞的存活能力[16]，因此STAT3有可能是个不错的抗癌靶点。

　　此外，PTPRT的基因突变或许还可以用于指导患者的治疗。如果切下的早期肿瘤中发现这个基因变异，或许可以考虑全身辅助化疗。当然，这个还需要临床研究去验证。

　　总的来说，Christina Curtis博士团队的这个研究表明，肠癌的转移可以发生在肿瘤形成的初期。现在看来，人类迫切需要一种能检测这些难以发现恶性肿瘤的方法。希望研究液体活检的科学家们继续努力。

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