奥希替尼攻克EGFR最难治突变20ins，张力教授团队中国数据结果出炉，疾病控制率100%！
发表时间：2019-06-26 11:39:00
EGFR突变对于很多肺癌患者来说，是不幸中的万幸，因为有很多EGFR-TKI药物可以使用，但是有一类EGFR突变目前还是着实令人头疼，那就是EGFR第20号外显子插入突变，简称EGFR20ins，约占EGFR突变的4-12％。EGFR20ins的肺癌患者，无进展生存期PFS比经典EGFR敏感突变缩短了12个月（2mvs14m）！治疗上这类患者对一代EGFR-TKI耐药，对二代或三代EGFR-TKI的疗效尚不清楚，大多数患者选择化疗。有突变但无推荐的靶向药物，EGFR20ins的患者的治疗着实很尴尬。最近来自中山大学肺癌研究中心的张力教授团队分析了奥希替尼治疗EGFR20ins患者疗效的回顾性研究。让我们一睹为快吧。
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中国EGFR20ins患者基线特征，与西方人群相似
该研究收集了2316例中国NSCLC患者，其中肺腺癌患者1820例，肺鳞癌患者290例。针对患者的组织样本或血液样本进行EGFR全外显子NGS测序。
发现47.3%的患者有EGFR突变（1095/2316），其中39.8％的患者为EGFR19号外显子缺失（436/1095），37.4％的患者是L858R（410/1095）5.3％的患者是T790M突变（58/1095），4.8%的患者是EGFR20ins（53/1095），且大多是肺腺癌患者（92.5%,49/53），EGFR20ins患者的中位年龄为57（31-85）岁。
与FoundationMedicine(FM)数据相比，我们发现中国NSCLC患者中EGFR突变比例明显高于西方人群（47.3％vs15.5％），但EGFR突变的NSCLC患者中，中国人群EGFR20-ins突变比例明显低于FM的突变比例（4.8％vs11.7％，p<0.001）。但是在整体NSCLC患者中，中国NSCLC患者的EGFR20ins突变比例与FM队列频率相当（1.8％vs2.3％，p=0.12，图1）。
进一步分析这53例EGFR20ins突变的NSCLC患者发现有20种不同的20号外显子插入突变形式。最常见的是A767_V769dup（32.1％，17/53），其次是P772_H773dup（4/53,5.5％），S768_D770dup（4/53,7.5％），N771_H773dup（4/53,5.5％），A763_Y764insFQEA（3/53），5.7％）。
EGFR20ins最常见的共突变基因TP53（49.1％），不太与NSCLC中其他靶基因ALK，HER2,BRAF，RET共突变。
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奥希替尼治疗EGFR20-ins的NSCLC患者，疾病控制率100%
研究中有6例EGFR20-ins的NSCLC患者接受奥希替尼治疗，都是晚期肺腺癌患者，主要是女性（5/6），中位年龄为64岁。其中4例患者出现肺和胸膜的转移。患者5为脑转移，患者6为骨转移。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFRTKI治疗。
中位随访时间为6.2个月。四例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），两例患者（33.3％）获得稳定疾病（SD），疾病控制率100%。但研究中样本量太小，所以osimertinib治疗EGFR患者的疗效仍需进一步研究。
中位无进展生存期（PFS）为6.2个月（4.9-14.6个月），在数值上高于1代TKIs和二代EKI阿法替尼。
没有≥3级的不良事件（AEs），主要是腹泻，瘙痒，口腔炎和恶心。
在截止2018年12月1日，2例患者疾病得到控制且继续接受奥希替尼治，而其他4名患者患有进展性疾病（PD）而停止用药。
患者1是EGFRA767_V769dup突变，接受osimertinib的一线治疗，疗效PR，PFS为6.0个月。
患者2是EGFRS768_D770dup，接受奥希替尼二线治疗，疗效PR，PFS为14.6个月，患者仍在接受治疗。
患者3是EGFR20ins新突变：EGFRN771_P772insL，之前未报道过。接受奥希替尼一线，疗效为疾病稳定为SD，出现胸膜结节增大，在4.9个月后转移到其他治疗。
患者4也是EGFRS768_D770dup，既往接受阿法替尼治疗，奥希替尼二线治疗的疗效为SD，PFS为11.2个月，患者继续接受奥希替尼治疗。
患者5是EGFRp.D770_N771insG，确诊时为多发脑转移的晚期肺腺癌患者，伴有头晕和呕吐，一线化疗治疗，疗效为PD。接着开始使用奥希替尼，疗效PR，肿瘤负荷减少近一半。PFS为6.4个月，但最终疗效为PD，发生新发骨转移。
患者6是EGFRA763_Y764insFQEA。患者开始接受吉非替尼治疗，疗效PR和PFS为9.0个月。后来疾病进展，患者进行了再次活检，发现EGFRA763_Y764insFQEA伴有EGFRT790M突变，于是患者接受osimertinib治疗并获得PR，PFS为5.1个月，最终患者疾病进展，出现脑转。
基于2316例NSCLC患者的大规模研究，中国NSCLC患者EGFRex20ins突变的遗传特征与白种人患者相似。该研究首次证明了奥希替尼治在某些EGFRex20ins突变型晚期NSCLC患者，疗效不错，但样本量比较小，奥希替尼治疗EGFR20in突变的NSCLC患者的疗效值得进一步研究。
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四大药物治疗EGFR20ins高端局：奥希替尼，TAK-788，波奇替尼以及JNJ-372，奥希替尼傲视群雄
目前针对EGFRex20ins的患者来说，无进展生存期PFS比经典EGFR敏感突变缩短了12个月（2mvs14m）！且对一代不敏感，二代TKI又一般，所以急需更好的治疗药物出现。今年ASCO更新TAK-788，波奇替尼治疗EGFR20ins的数据，同时也爆出了JNJ-372治疗EGFR20ins的惊喜结果。
1.TAK-788后线治疗EGFR20ins，有效率ORR为43%，DCR为86%
今年ASCO公布了EGFR20ins+经治晚期NSCLC患者用TAK-788，160mg/天治疗的研究结果。
结果显示，总体ORR为43%，其中脑转患者ORR为25%，无脑转为56%。总体DCR为86%，脑转患者DCR67%，无脑转达到100%。
总体人群中位PFS为7.3个月，脑转患者中位PFS为3.7m，无脑转患者为8.1m。
2.波奇替尼数据更新，ORR达到55%，DCR为97.72%
波奇替尼治疗44例可评估的EGFR20ins患者，最佳反应ORR为55%，经确认的ORR为43%。DCR为97.72%。
3.JNJ-372后线治疗EGFR20ins，ORR为30%，DCR为100%
JNJ-372（JNJ-61186372）是一种靶向EGFR和cMet两个分子的人源化双特异性抗体，试验NCT02609776共纳入108名经治EGFR突变晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代药耐药患者，27例EGFREXON20插入突变患者。在第一个28天周期内，NSCLC患者每周接受一次JNJ-372(140~1400mg)静脉注射，之后每周两次。
对EGFR20ins患者进行亚组分析，27例EGFR20ins患者中8例获PR，总有效率为30%，DCR居然达到100%！。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望，其中8例PR者中有1例为波齐替尼耐药。
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除此之外，本次ASCO报道了奥希替尼联合耐昔妥珠单抗治疗EGFR20ins，ORR为50%的ORR，PFS为5.3个月。
此外民间也有阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR20insNSCLC患者的方案，患者人数较少4例，ORR为30%。PFS为5.4个月（最短的是2.7个月，最长的是17.6个月）。
最后给他们奉上一张图，目前治疗EGFR20ins药物疗效PK。整体来讲，这4个药物的疗效都比阿法替尼要好，就药物可及性来讲，奥希替尼已上市，是EGFR20ins的患者最直接获得的药物。
参考文献：
1.EGFRexon20insertionmutationsandresponsetoosimertinibinnon-small-cell
lungcancer
2.2019ASCO
3.AfatinibandcetuximabinfourpatientswithEGFRexon20insertionpositiveadvancednon-small-celllungcancer,JournalofThoracicOncology
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