如何让肺癌脑转移的”死亡宣判“变得遥遥无期？

　　世界那么大，癌细胞也想出去走走。它一路行走，一路辛勤耕耘，在肝脏、骨骼等器官进行播种，在这个胜者为王、败者为寇的世界里，作为管家的自身免疫系统监管不力，甚至被逼得节节败退。渐渐的，癌细胞来到了脑部，这下可如何是好？

　　我们都知道脑转移是癌症患者的噩梦，不但会导致生活质量的下降，而且从某种意义上来讲就是患者的“死亡宣判”。据调查表明，超过十分之一的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在诊断初期就已发生脑转移，在整个疾病过程中约半数患者会发生脑转移。

　　更可怕的是，非小细胞肺癌患者的自然生存期仅为1~2个月，传统的手术、立体定向放疗(SRS)和全脑放疗(WBRT)的生存期也只有3~6个月。无论是患者还是医生都不愿意碰到脑转移这个“阎罗王”。因此，脑转移的诊断及治疗是肺癌全程管理中至关重要的环节。

　　一、肺癌脑转移如何攻破戒备森严的脑部?

　　早在1885年有人发现，静脉注射苯胺染料后，全身组织均被染色，但脑却不染色。接下来的研究表明许多药物和物质都不易从血液中进入脑实质中去，这种现象称为血-脑屏障。

　　血-脑屏障是血液与脑组织之间的屏障，一方面像护城河一样保卫着脑组织，限制有害物质的进入。正所谓百密一疏，狡猾的癌细胞就好比黑社会，一旦癌细胞越过层层防线，通过血-脑屏障进入脑组织，当黑社会气候已成，再难以对付了。

　　另外一方面，由于血脑屏障的限制，大多数治疗药物无法进入脑部，形成治疗上的难题。癌细胞野心勃勃，治疗药物迟迟无法通过血脑屏障，只能眼睁睁的看着癌细胞蓬勃发展，让脑部成为癌症的避难所。因此，怎样选择合适的诊断方案成为最重要的开端。

　　二、打破肺癌脑转移难题，让癌细胞无处可藏

　　毋庸置疑，脑部转移给患者带了沉重的打击。罗马不是一天建成的，黑社会也不是一天形成的，是否能够早期发现肺癌脑部转移，是否能够明确是否出现脑部转移尤为重要。

　　脑实质转移是常见的转移方式，部分肿瘤可以转移至脑实质外，甚至在软脑膜表面生长。常见的脑实质转移癌通常以颅高压症状和神经缺损症状为主，如头痛、一侧肢体活动障碍等；软脑膜转移常常具有颅神经、脊神经症状，如耳聋、视力下降或失明、吞咽呛咳、四肢无力等，部分还可以有精神意识障碍。以下按照推荐强度，由强到弱逐一介绍：

　　1、脑实质转移

　　①增强MRI是发现脑实质转移病灶的首选影像检查。MRI软组织分辨率高，对比度好，对微小脑实质转移病灶和脑膜转移病灶较CT更为敏感。相比与MRI平扫，增强可以发现微小病灶、提高定性诊断。

　　②存在MRI禁忌或无条件进行MRI检查时，推荐增强CT检查。尽管CT软组织分辨率较MRI差，但无MRI扫描条件时仍可作为脑转移诊断、评估疗效和随访的重要工具。

　　③MRI和(或)CT检查。由于脑病灶组织获取较为困难，而且风险大。因此，脑实质转移的诊断主要依靠MRI和CT等影像检查，但需排除其他疾病。

　　④脑部病灶手术切除或活检。病理是肺癌脑转移诊断的金标准，但通过手术切除或切取部分病灶进行病理诊断不但复杂，风险性也高，而且经济代价较大。因此，仅在解除因脑部占位导致脑沟脑回受压变窄或闭塞、怀疑脑部肿瘤是肺癌脑转移以外的疾病的时候，建议进行手术切除或活检。

　　2、软脑膜转移

　　①脑脊液细胞学或脑脊液细胞块找到恶性肿瘤细胞，可确诊肺癌软脑膜转移。

　　②具有头痛、复视、肌无力、谵妄、动眼神经麻痹、听力下降等软脑膜转移症状或体征，同时MRI发现典型的软脑膜强化，排除感染等其他情况，即使脑脊液脱落细胞学阴性，也可以临床诊断肺癌软脑膜转移。

　　③为确定肺癌软脑膜转移的诊断，可进行多次脑脊液脱落细胞学或脑脊液细胞块病理检查，但不超过3次为宜。每次不少于5.0mL，争取达到10.0mL。脑脊液标本需在30min内进行处理，最迟不得超过90min。

　　3、其他

　　对于晚期腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时尽可能常规进行基因特别是EGFR、ALK和ROS1基因的检测。

　　三、将肺癌脑转移驱逐出境不再是幻想

　　最近几年，我们离攻克肺癌脑转移又进了一大步。随着医生“抗癌工具箱”里面的方法越来越多，脑转移的治疗手段也越来越完备。手术和放疗可以处理局部的病灶，化疗和放疗可以杀灭全身各处的癌细胞，免疫药物可以激活自身免疫系统，追杀癌细胞。多种手段轮番上阵，有望将肺癌脑转移打趴下。接下来对肺癌脑转移治疗手段进行逐一介绍：

　　1、局部治疗（立体定位放疗/全脑放疗/手术）

　　①对于颅外病灶控制良好、体能状态好的单发肺癌脑转移患者，推荐外科手术切除脑转移灶或针对脑转移灶进行立体定向放射治疗。有III期临床研究比较单发脑转移时单纯全脑放疗或联合外科手术切除的疗效，其中手术切除组的生存期显著长于单纯放疗组。

　　②脑转移灶手术切除后建议针对该部位进行立体定向放射治疗，而不常规推荐全脑放射治疗。EORTC22952-26001研究显示，1~3次脑转移瘤手术或脑部立体定向放疗后的辅助全脑放疗能降低颅内复发率和颅内肿瘤病灶进展致死率，但未能延长生存时间。考虑到脑部病灶手术切除后给予酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的有效性，及全脑放疗可能会带来神经认知功能损伤的长期效应。

　　③驱动基因阳性NSCLC无其他部位转移，仅有1~4个脑实质转移时，优先推荐脑部立体定向放疗治疗，对于较大的病灶，经评估认为技术可切时，也可考虑手术切除。目前普遍认为1~4个脑转移灶是脑部立体定向放疗的适应证。对于不愿意手术或不能耐受手术的仅有1-4个脑实质转移患者，可考虑脑部立体定向放疗，增加肿瘤的局部控制率。手术切除转移瘤可以迅速缓解转移灶占位效应，并且获得肿瘤组织，明确病理诊断，但需根据颅内肿瘤位置、数目及大小等谨慎决定是否手术。

　　④脑转移灶数目在5~10个，推荐脑部立体定位放疗或全脑放疗。在JLGK0901研究中，有9%患者接受补救性WBRT治疗，但大部分患者死于非颅内进展，提示对多发脑转移，单独使用放疗外科就足够。

　　⑤无论是脑实质转移还是软脑膜转移，颅高压症状体征（喷射性呕吐、视乳头水肿、剧烈头痛、颈强直等）明显、脑室扩张、脱水剂无法缓解高颅压症状及无梗阻性脑积水证据的患者，需要考虑脑室外引流或脑室-腹腔分流。

　　2、药物治疗

　　化疗相关

　　①非鳞癌NSCLC脑转移患者，可以选择培美曲塞联合顺铂。GFPC07-01研究提示顺铂联合培美曲塞可以提高脑转移病灶的缓解率和总OS，提示培美曲塞可成为NSCLC脑转移患者一个有效的治疗选择。

　　②既往接受过全脑放疗或全身化疗的NSCLC脑转移患者，可应用替莫唑胺。替莫唑胺能透过血脑屏障，对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。此外替莫唑胺（或联合其他化疗药物）与全脑放疗序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移灶的疾病控制率。

　　靶向治疗相关

　　①EGFR敏感突变的NSCLC脑转移患者，一线治疗药物优先推荐三代EGFR-TKI(奥希替尼)，也可推荐一代或二代EGFR-TKI。奥希替尼是第三代不可逆EGFR-TKI，可抑制EGFR敏感突变和EGFRT790M耐药突变的肺癌细胞，并具有抗中枢神经系统（CNS）转移的临床活性。FLAURA研究显示，在EGFR敏感突变的NSCLC包括CNS转移患者中，与目前标准一线治疗(厄洛替尼或吉非替尼)相比，奥希替尼将脑转移患者的中位PFS延长至15.2个月，并降低了CNS进展风险。

　　②ALK重排阳性NSCLC脑转移患者，一线治疗推荐一代TKI联合放疗或新一代TKI单药治疗。克唑替尼治疗后脑转移发生率高，使用克唑替尼治疗时，建议针对脑转移灶同时进行放疗。阿来替尼等新一代ALK-TKI药物对脑病灶控制良好，可以单一药物治疗，观察1~3个月后，若病灶最大经缩小不到30%时可联合放疗。

　　③驱动基因阴性的非鳞NSCLC脑转移患者，推荐贝伐珠单抗联合化疗。回顾分析多项临床研究结果显示，贝伐单抗使用对颅内外病灶有效率近似，对比单纯化疗均能大大提升有效率以及无疾病进展期。

　　免疫治疗相关

　　驱动基因阴性的非鳞NSCLC脑转移患者，一线治疗可以选择派姆单抗联合化。KEYNOTE-189研究评估派姆单抗联合铂类联合培美曲塞化疗对比单独化疗组，中位总生存期至少是单独接受化疗的患者的2倍，脑转移患者总生存期分别为19.2个月和7.5个月。总而言之，对肿瘤扩散到大脑非小细胞肺癌患者与没有发生转移的患者有相同的治疗效果。

　　3、药物联合局部治疗

　　①TKI治疗期间实质病灶进展时推荐继续TKI治疗同时联合局部治疗(立体定向放疗/全脑放疗/手术)或更换新一代TKI。多个回顾性分析显示，驱动基因阳性患者TKI治疗CNS局部进展后，继续TKI治疗联合局部治疗PFS可继续延长4~11个月。

　　②脑危象(脑转移灶引起的肢体运动障碍或颅高压)经脱水降颅压效果不显著，但仍存在有效的抗肿瘤治疗方法，有可能控制全身肿瘤病灶时，建议请神经外科会诊，考虑行手术解除脑转移危象。如果已无有效的抗肿瘤治疗方法，则手术解除脑转移危象的价值不大。

　　③软脑膜转移诊断后，推荐在全身治疗无效后才考虑鞘注化疗药物，可供选择的鞘注化疗药物有甲氨蝶呤或阿糖胞苷。前瞻性非随机临床研究发现，在进行全身治疗的基础上联合鞘内注射化疗药物未能延长软脑膜转移患者的生存期。因此不建议常规鞘注化疗药物，仅在全身治疗无效后试用化疗药物鞘注。

　　虽然肺癌难治，肺癌脑转移更难治，但现在治疗方法越来越多，我们有理由相信肺癌脑转移的患者能够获得较长的带瘤生存期。新的治疗药物正在不断的压法当中，新的药物也不断的在国内上市，将会给更多的患者带来益处。所以，无论什么时候都不能轻言放弃，哪怕确诊肺癌脑转移也可以亡羊补牢，争取得到更长的生存获益。

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