最新亚裔美国人群临床实践数据再次证实纳武利尤单抗二线治疗在真实世界中的有效性！

　　基于CheckMate078研究，纳武利尤单抗(Nivolumab)获批在中国上市用于EGFR/ALK野生型经治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗,开启了中国肿瘤免疫治疗篇章。然而，目前中国经治晚期NSCLC的免疫治疗真实世界疗效数据仍缺乏，临床一直期待有更多的数据可供分享。近期，5月下旬在ISPOR大会上发表了一项研究，利用Flatiron健康数据库数据分析真实世界亚裔美国人群，主要是美籍中国人群接受纳武利尤单抗的疗效数据。本研究论文作者之一复旦大学附属肿瘤医院常建华教授对该研究结果进行解读点评。

　　研究背景

　　2018年6月，纳武利尤单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，作为中国第一个获批的免疫检查点抑制剂（ICI）药物，用于EGFR/ALK野生型既往接受过铂类为基础化疗后进展的局部晚期或转移性（IIIB/IV期）NSCLC治疗。此次获批是基于以中国人群为主的III期注册临床试验CheckMate078研究，入组了ECOGPS评分0~1分，EGFR/ALK野生型的504位患者，中国患者占到90%，接受纳武利尤单抗二线治疗。该研究结果显示纳武利尤单抗对比多西他赛可显著改善患者的总生存（OS）。

　　而近期国家药品监督管理局（NMPA）的改革政策提示，在进行药物审批决策时，对海外临床数据的接受度将越来越高。对于医保局和决策制定者而言，新批准用于临床的药物，其真实世界疗效数据也越来越具有重要的参考意义，因而更加受到关注。然而，现阶段纳武利尤单抗用于中国经治晚期NSCLC的真实世界数据还比较缺乏。为了填补这一差距，该篇研究分析了在美国临床中接受纳武利尤单抗二线治疗的亚裔晚期NSCLC患者。这一研究基于两个重要假设：第一，根据2010年美国人口普查资料，以亚裔美国人中的中国人群为主；第二，根据纳武利尤单抗全球CheckMate017和CheckMate057研究，以及中国人群为主的CheckMate078研究中相似的OS率，不同种族人群接受I-O治疗的疗效无差异。

　　研究方法

　　数据来自Flatiron健康电子数据库，从260多例主要来自美国社区癌症中心的晚期NSCLC亚裔美国患者中进行筛选，入组条件包括在2015年10月9日至2018年9月30日期间接受纳武利尤单抗二线治疗，ECOGPS评分0~1分等。患者既往可以接受过任意系统性治疗，研究入组流程见图1。

　　研究起始时间定义为患者开始二线纳武利尤单抗治疗的日期，收集起始时间或之前所有的病史资料，除ECOGPS评分以外，其余所有变量评估时间均要求为起始时间之前6个月内。主要研究终点为OS，定义为起始时间至任意原因导致的死亡。

　　图1研究入组流程图

　　研究结果

　　研究中，Flatiron健康数据库中共筛选出30例亚裔美国人，以中国人群为主，纳入分析，ECOGPS评分0~1分，均在社区肿瘤中心接受纳武利尤单抗作为晚期NSCLC二线治疗，患者主要位于美国西部和东北部。这组人群的基线特征在性别、组织学类型和中枢神经系统转移发生率上与CheckMate078研究相似，但在年龄≥75岁患者比例和ECOGPS评分上稍有不同。在少部分有基因检测结果的患者中，大多数为EGFR/ALK野生型。

　　表1患者的基线特征

　　纳武利尤单抗治疗特征：在开始纳武利尤单抗治疗前，77%的患者接受了含铂化疗，17%的患者接受了TKI治疗（表2）。患者接受了中位6.5个周期的纳武利尤单抗治疗（范围1~62），中位治疗时长为2.6个月。在本次分析时，83%的患者已经停止二线纳武利尤单抗治疗，23%的患者接受了超过6个月的纳武利尤单抗治疗。总体研究人群中，57%的患者接受后续系统性治疗。在所有接受后续治疗的患者中，23%接受化疗，17%接受靶向治疗，50%接受I-O治疗。

　　表2接受纳武利尤单抗治疗的患者特征

　　OS分析：截至本次分析，中位随访时间为9.7个月，17例（57%）患者死亡，13例（43%）患者数据删失。在Flatiron健康数据库中，真实世界亚裔美国晚期NSCLC患者，接受纳武利尤单抗二线治疗的中位OS为12.7个月（95%CI6.3~20.2）；1年OS率为52%（图2）。CheckMate078研究中，中位OS位12个月（95%CI10.4~14.0），1年OS率为50%（图3）。

　　图2Flatiron健康数据库中，真实世界亚裔美国晚期NSCLC患者接受纳武利尤单抗治疗的OS

　　图3CheckMate078研究中患者的OS

　　研究结论

　　在这一真实世界，在美国社区肿瘤中心接受二线纳武利尤单抗治疗的亚裔晚期NSCLC患者中，观察到与CheckMate078研究（以中国人群为主）相似的OS获益。

　　鉴于Flatiron健康数据库中并没有非常详细的种族信息，这一研究进行了一个关键的假设，即亚裔美国人群以中国人为主，大多数患者来自美国西海岸，也进一步支持了这一假设。

　　Flatiron健康数据库中的亚裔美国人的基线特征和CheckMate078研究相似，但ECOGPS评分更低，这意味着真实世界人群在较好基线状态时预后更好；并且，Flatiron健康数据库中30%的患者年龄≥75岁，而CheckMate078研究中≥75岁患者比例仅为2%。

　　亚洲患者中EGFR/ALK阳性率更高，CheckMate078研究并未纳入这部分人群。真实世界数据中，仅少数患者的基因状态已知，且大多数为阴性，这与中国入组人群相似。

　　Flatiron健康数据库中，纳武利尤单抗的治疗时长与CheckMate078研究高度一致；但后续更多患者接受了免疫治疗，这也反映了中美治疗的差异。

　　该真实世界的研究结果与来自日本、韩国和台湾的真实世界数据基本一致，证实了真实世界纳武利尤单抗二线治疗亚洲晚期NSCLC的有效性。

　　专家点评

　　近年来，国内外对真实世界研究（RealWorldStudy,RWS）的关注度日益增加。首先，从政策层面看，美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）先后于出台了关于采用真实世界证据的草案或意见，这一反映了政府层面对真实世界证据的态度。其次，从医疗大环境看，医疗大数据的构建给RWS提供了前所未有的便利。真实世界研究样本量相对较大，数据异质性强，混杂和干扰因素多，相比于临床试验中高度筛选的人群，更能反映了临床的真实现状。

　　目前鉴于纳武利尤单抗在中国应用的时间还较短，其用于真实世界中国晚期NSCLC的疗效仍然未知。上述研究通过对亚裔美国人群数据进行分析，以期可以间接反映纳武利尤单抗用于中国人群的真实世界疗效。结果显示，纳武利尤单抗用于真实世界亚裔美国人群的疗效与CheckMate078研究结果相当，进一步证实了纳武利尤单抗的疗效，对临床实践加强信心。同时，基于这一真实世界数据，中国政府部分在制定医保相关政策时，该研究数据也可以提供参考。期望纳武利尤单抗尽快纳入医保，让更多的中国患者能够从这一有效的药物治疗中获益。

　　转自医脉通肿瘤科