梳理肝癌最新研究进展

　　2019年6月29日讯/生物谷BIOON/---肝癌是一类严重的癌症，尽管不少患者在疾病早期就得到了有效的诊断和治疗，但该病的复发率依然很高。尤其是对于病情已进入中晚期的患者而言，预后并不乐观，而且如果癌症扩散到了周边的淋巴结，患者的5年生存率只有11%;当癌症扩散到其他器官后，5年生存率更是只有3%。

　　据美国CDC数据显示，在过去16年间美国肝癌死亡率上升了43%。肝癌发病率升高最多的年龄段为55-64岁，从2000年至2013年间上升了109%，此后保持平稳，诱发美国人群肝癌的风险因素包括HBV或HCV的慢性感染、肝硬化、遗传性肝病及过量饮酒。我国素有“肝癌大国”之称，全球有50%以上的新发和死亡肝癌患者在中国。据世界卫生组织发表的《全球癌症报告2014》显示，中国肝癌的新增病例和死亡人数均居世界首位。2015年我国新发肝癌46.6万例，肝癌死亡例数为42.2万例，是我国因肿瘤导致死亡的第三大致死原因。肝癌起病隐匿，尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但因患者大多合并基础肝病，或者在确诊时大部分已达中晚期，能获得手术切除机会的患者仅有20%-30%。

　　我国的人口约占全球人口的1/5，但肝癌的发病率和死亡率都超过了全球一半(接近60%)，我国的肝癌和西方不同，欧美肝癌患者发病原因多以丙型肝炎病毒为主，依靠现有的技术手段就可达到很高的治愈率，而中国肝癌患者多以乙型肝炎病毒为主，仍然是医学上的治疗难点。

　　近年来，科学家们在肝癌研究领域取得了重要的研究进展，在此针对肝癌领域近期取得的进展进行一篇梳理，以飨读者。

　　1.Cell Stem Cell：迷你器官有助于研究肝癌基因的功能

　　doi:10.1016/j.stem.2019.04.017

　　来自Hubrecht研究所和Radboud大学的研究人员开发了一种人体模型，他们使用类器官或小器官来研究肝癌中突变的特定基因的功能。使用这种方法，他们发现BAP1(一种通常在肝癌中发生突变的基因)的突变会改变细胞的行为，这可能使它们更容易被侵入。他们的研究结果发表在5月23日的《Cell Stem Cell》杂志上。

　　图片来自图片来源：www.pixabay.com。

　　类器官是可以在实验室中生长的微型器官，来自各种器官的非常小的组织。它们已经在癌症研究中使用了几年，主要是通过比较源自健康器官的类器官与源自肿瘤的类器官。然而，该方法不适合于研究已知在癌症中发生突变的特定基因的功能和作用。为了更多地了解肿瘤形成，需要一种新的模型。

　　研究人员开发了一种新模型，其中使用CRISPR / Cas9对来自健康人肝脏的类器官进行遗传修饰，以研究肿瘤形成中遗传改变的功能。 “研究这种突变在肿瘤形成中的作用在肝癌中尤为重要，”研究人员Benedetta Artegiani说，“因为它是一种非常异质的癌症：不同基因中的各种突变都存在于不同的基因中。”到目前为止，许多这些基因在肿瘤发展中的功能仍然未知。因此，新开发的模型是解决肝癌形成中特定基因功能的有价值工具。

　　2.eLife：一种机体先天性免疫传感器分子或有望抑制肝癌进展

　　doi:10.7554/eLife.40396

　　近日，一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中，来自美国西南医学中心的科学家们通过研究发现，机体先天性免疫系统中对肠道微生物产生反应的一种特殊蛋白或能有效抑制常见肝癌的发生和进展，这种名为NLRP12的先天性免疫感受器或能有效帮助抵御肝细胞癌的发生。

　　NLRP12是NOD样模式识别受体家族的成员之一，该家族能帮助感知微生物和细胞内其它的刺激物，从而以多种方式来调节机体的先天性免疫反应，本文研究为越来越多的研究增加了证据，即炎症与肝脏肿瘤的发生直接相关。研究者Hasan Zaki教授说道，NLRP12能对肠道微生物产生反应，并在抑制常见肝癌中扮演着关键角色。

　　研究人员对携带和缺失Nlrp12基因的小鼠机体肿瘤细胞所释放的信号进行研究，他们发现，JNK信号通路(此前被认为与肝癌发生相关)在缺失Nlrp12的小鼠肝脏肿瘤中表现出了高度的活性;JNK通路能被细菌的脂多糖分子所激活，而机体中的有益和有害细菌都会释放脂多糖分子。脂多糖会通过血液从肠道流向肝脏啊中，最终通过激活JNK信号和其它信号通路来引发炎症，这种运输机制在遭受肝炎和脂肪肝的患者肝脏中非常常见。

　　研究结果表明，NLRP12能够抑制因肠道微生物和促癌信号引发的炎症，为了证实这种肠道-肝脏炎症-致癌假说，研究人员利用抗生素来治疗小鼠降低其肠道菌群的水平，结果发现，利用抗生素治疗剔除肠道菌群能够显著降低缺失Nlrp12的小鼠机体中肿瘤的生长，因此NLRP12或许是一种潜在的治疗靶点，而将当前的免疫检查点阻断剂疗法与增加肝脏中NLRP12的方法相结合或有望改善当前肝癌患者的治疗效果。免疫检查点阻断剂是一种新型疗法，其能通过机体免疫反应来杀灭癌细胞，当该策略开始发挥作用时其会变得非常有效，当通常情况下其并不是非常有效，因此研究人员就需要寻找其它方法来改善这种疗法的作用效果，本文研究中，研究人员就深入阐明了通过NLRP12来调节JNK通路的新型机制，后期或有望帮助开发治疗肝癌的新型疗法。

　　3.Nature：发现p38γ是肝癌的一个新的治疗靶标

　　doi:10.1038/s41586-019-1112-8

　　当前，肝癌几乎没有可用的治疗选择。一种参与细胞应激反应的酶可能成为治疗肝癌的新型药物靶点。在一项新的研究中，西班国立心血管病研究中心(CNIC)的Guadalupe Sabio及其团队发现作为p38激酶的四种类型之一的p38γ蛋白对肝细胞的细胞分裂起始至关重要。这表明“p38γ可能是肝癌的一种有用的治疗靶点”，Sabio说，“我们如今正在开发这种蛋白的抑制剂来测试这种癌症。”相关研究结果于2019年4月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“p38γ is essential for cell cycle progression and liver tumorigenesis”。

　　图片来自CNIC。

　　Sabio对p38蛋白家族有着长期的兴趣，这些蛋白在遭受应激的细胞中被激活。如今，在这项新的研究中，她的研究团队证实p38γ在肝脏的细胞分裂起始中发挥着重要的作用。

　　“p38激酶家族的四个成员是如此相似以至于它们起初似乎具有重叠或冗余的功能”，Sabio说，“但是，由于与西班牙赫罗纳大学的Silvia Osuna和西班牙国家肿瘤研究中心(CNIO)的研究人员的合作，对它们的三维结构的详细分析显示，这四个成员中的p38γ也与另一个称为CDK的蛋白家族有着密切的相似之处。众所周知，这些蛋白是细胞分裂和细胞周期的的调节因子，并且在癌症产生中发挥着重要的作用。”

　　在研究与CDK的这种相似性的实验室研究中，这些研究人员发现CDK2抑制剂也降低了p38γ的活性。他们还发现p38γ和CDK2均作用于一种在调节细胞周期中起着重要作用的肿瘤抑制蛋白。

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