1/5血液肿瘤患者存在血栓或出血风险，你了解多少？

　　01、1/5血液肿瘤患者有血栓或出血，应个体化预防

　　一项由丹麦研究人员开展的基于人群的队列研究显示，约1/5血液肿瘤患者会发生严重并发症，即10年内经历过心肌梗死（MI）、缺血性卒中、静脉血栓栓塞（VTE）或需要住院治疗的出血[1,2]。研究结果发表于《JournalofThrombosisandHaemostasis》。

　　主要研究者、丹麦奥胡斯大学医院的KasperAdelborg等对丹麦2000~2013年间3.2万余例血液肿瘤患者进行分析发现，患血液肿瘤后任何血栓栓塞或出血并发症的10年绝对风险为19％，其中MI为3.3％，缺血性卒中为3.5％，VTE为5.2％，出血为8.5％（图1）。

　　图1不同类型血液肿瘤的心肌梗塞、缺血性卒中、静脉血栓栓塞和需医院治疗出血的累积发病率曲线

　　与匹配的一般人群相比，血液肿瘤患者患血栓或出血风险显著增加：

　　MI：增加40％（HR1.36）；

　　缺血性卒中：增加20％（HR1.22）；

　　VTE：增加两倍多（HR3.37）；

　　需住院治疗的出血：增加一倍多（HR2.39）。

　　Adelborg表示，因血液肿瘤类型不同，其疾病经历也迥然不同。有些患者特别容易患血栓，而有些患者有较高的出血风险。应对患者进行个体化治疗，并给予更好预防策略。

　　Adelborg指出，如果一个人患血栓的风险很高，使用抗凝药物治疗可使一些患者受益。但若是出血风险较高，抗凝药物则是不可取的。这是临床上的一个难题。因此，该研究设定目标探讨各类型血液肿瘤的最重要的疾病风险是什么。例如，对于骨髓增生异常综合征，该研究表明，其10年内出血风险约为15％，而血栓风险较低。这意味着，医生应意识到这些患者有很高的出血风险，进而不开太多抗凝药物。

　　他还指出，对于每个患者，需权衡血栓和出血的总体风险，包括在选择治疗药物前考虑患者的年龄、病史、其他疾病和生活方式等。

　　02、儿童急性髓细胞白血病缓解诱导治疗：氯法拉滨或可替代蒽环类和依托泊苷

　　多中心、随机、III期临床试验AML08研究显示，在儿童急性髓细胞白血病缓解诱导期，使用氯法拉滨和阿糖胞苷或可减少蒽环类药物和依托泊苷的需求，并降低心肌病和治疗相关癌症的发生率[3]。

　　研究结果发表于《JournalofClinicalOncology》。

　　为了识别对急性髓细胞白血病患儿的有效、低毒的治疗方法，研究者将氯法拉滨引入缓解诱导的第一疗程，以减少柔红霉素和依托泊苷的暴露。

　　具体为：研究于2008~2017年间从8个临床中心共纳入285例患者，其中262例被随机分配接受氯法拉滨和阿糖胞苷（Clo+AraC，n=129）或高剂量阿糖胞苷、柔红霉素和依托泊苷（HD-ADE，n=133），作为第一诱导疗程。

　　第二诱导疗程包括低剂量ADE单用，或与索拉非尼或伏立诺他联用。此外，巩固治疗包括额外的2~3疗程化疗或造血细胞移植。

　　研究根据初始缓解诱导第22天的遗传学异常和微小残留病（MRD）水平确定最终风险分类。主要终点为第22天MRD水平。

　　结果显示，285例患者中有263例（92.3％）治疗2个疗程后出现完全缓解。诱导失败病例包括4例早期死亡和15例耐药。

　　接受Clo+AraC治疗且可评估的121例患者中有57例（47％）的第22天MRD水平呈阳性，而HD-ADE组第22天MRD水平呈阳性的患者比例明显较低（42/121例，35％，OR1.86，P=0.04）。

　　尽管如此，但Clo+AraC组和HD-ADE组的3年无事件生存率（52.9％vs52.4％，P=0.94）和总生存率（74.8％vs64.6％，P=0.1）均没有显著差异。

　　03、复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤：IPH4102安全且有潜在治疗活性

　　一项国际、开放标签、1期、首次人体（first-in-human）试验显示，对于复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤患者，特别是Sézary综合征患者，抗KIR3DL2单抗IPH4102治疗有良好安全性、令人鼓舞的临床治疗活性。若在未来试验中得到证实，IPH4102将可成为这些患者的新型治疗选择[4]。研究结果发表于《LancetOncology》。

　　IPH4102是一种靶向KIR3DL2的首创（first-in-class）单克隆抗体。KIR3DL2是高度多态性的杀伤细胞免疫球蛋白样受体家族成员之一，在皮肤T细胞淋巴瘤中广泛表达，尤其是Sézary综合征患者（超过85%）。该研究旨在评估IPH4102在皮肤T细胞淋巴瘤中的安全性和治疗活性。

　　该研究在美国、法国、英国和荷兰的五所学术医院开展，分为剂量递增和队列扩展两个试验部分。在剂量递增部分，采用加速3+3设计评估10个剂量水平的IPH4102，静脉输注剂量范围为0.0001mg/kg~10mg/kg。

　　患者纳入标准为具有组织学证实的复发或难治性原发皮肤T细胞淋巴瘤、东部肿瘤协作组体能状态评分≤2、年龄≥18岁、先前至少接受过2次全身治疗。主要终点是在治疗前2周内出现剂量限制性毒性，定义为毒性等级3或更严重持续≥8天，但除外淋巴细胞减少症。次要终点包括全局总体缓解（globaloverallresponse，定义为获得完全缓解或部分缓解的患者比例）、缓解持续时间和无进展生存。

　　结果显示，2015年11月4日至2017年11月20日期间，共入组44例复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤患者，其中35例（80％）患者为Sézary综合征，8例（18％）为蕈样真菌病，1例（2％）为原发皮肤T细胞淋巴瘤（未另行说明）。

　　在剂量递增部分，没有患者报告剂量限制性毒性，因此未确定最大耐受剂量。试验安全委员会建议，固定剂量（flatdose）750mg，即相对应的最大给药剂量用于队列扩张部分。

　　最常见的不良事件包括外周性水肿（27％）和疲劳（20％），均为1~2级。最常见的3级或更严重不良事件是淋巴细胞减少（7％）。1例患者在IPH4102停药6周后发生可能与治疗相关的暴发性肝炎，随后死亡。

　　在疗效方面，中位随访时间为14.1个月，全局总体缓解比例为36.4%（16/44），中位缓解持续时间为13.8个月，中位无进展生存期为8.2个月。

　　对于Sézary综合征患者亚组，全局总体缓解比例为43％（15/35）（图2A）。中位缓解持续时间为13.8个月（图2B），中位无进展生存期为11.7个月（图2C）。

　　图2IPH4102在Sézary综合征患者中的临床活性

　　可见，该研究提供了初步令人鼓舞的证据，表明IPH4102可能是复发或难治性Sézary综合征患者的有前景治疗选择。

　　研究者指出，目前一项多队列、2期试验（TELLOMAK）正在进行，以确认IPH4102对Sézary综合征患者的治疗活性，并探讨IPH4102在其他表达KIR3DL2的T细胞淋巴瘤亚型中的作用。

　　参考文献

　　[1]https://medicalxpress.com/news/2019-06-hematological-cancer-patients-blood-clots.html

　　[2]AdelborgK,CorrainiP,DarvalicsB,etal.Riskofthromboembolicandbleedingoutcomesfollowinghematologicalcancers:ADanishpopulation-basedcohortstudy[J].JThrombHaemost.2019May4[Epubaheadofprint]

　　本文首发：医学界肿瘤频道