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1/5血液肿瘤患者存在血栓或出血风险,你了解多少?

发表时间:2019-06-30 21:29:00

  01、1/5血液肿瘤患者有血栓或出血,应个体化预防


  一项由丹麦研究人员开展的基于人群的队列研究显示,约1/5血液肿瘤患者会发生严重并发症,即10年内经历过心肌梗死(MI)、缺血性卒中、静脉血栓栓塞(VTE)或需要住院治疗的出血[1,2]。研究结果发表于《JournalofThrombosisandHaemostasis》。


  主要研究者、丹麦奥胡斯大学医院的KasperAdelborg等对丹麦2000~2013年间3.2万余例血液肿瘤患者进行分析发现,患血液肿瘤后任何血栓栓塞或出血并发症的10年绝对风险为19%,其中MI为3.3%,缺血性卒中为3.5%,VTE为5.2%,出血为8.5%(图1)。


  图1不同类型血液肿瘤的心肌梗塞、缺血性卒中、静脉血栓栓塞和需医院治疗出血的累积发病率曲线


  与匹配的一般人群相比,血液肿瘤患者患血栓或出血风险显著增加:


  MI:增加40%(HR1.36);


  缺血性卒中:增加20%(HR1.22);


  VTE:增加两倍多(HR3.37);


  需住院治疗的出血:增加一倍多(HR2.39)。


  Adelborg表示,因血液肿瘤类型不同,其疾病经历也迥然不同。有些患者特别容易患血栓,而有些患者有较高的出血风险。应对患者进行个体化治疗,并给予更好预防策略。


  Adelborg指出,如果一个人患血栓的风险很高,使用抗凝药物治疗可使一些患者受益。但若是出血风险较高,抗凝药物则是不可取的。这是临床上的一个难题。因此,该研究设定目标探讨各类型血液肿瘤的最重要的疾病风险是什么。例如,对于骨髓增生异常综合征,该研究表明,其10年内出血风险约为15%,而血栓风险较低。这意味着,医生应意识到这些患者有很高的出血风险,进而不开太多抗凝药物。


  他还指出,对于每个患者,需权衡血栓和出血的总体风险,包括在选择治疗药物前考虑患者的年龄、病史、其他疾病和生活方式等。


  02、儿童急性髓细胞白血病缓解诱导治疗:氯法拉滨或可替代蒽环类和依托泊苷


  多中心、随机、III期临床试验AML08研究显示,在儿童急性髓细胞白血病缓解诱导期,使用氯法拉滨和阿糖胞苷或可减少蒽环类药物和依托泊苷的需求,并降低心肌病和治疗相关癌症的发生率[3]。


  研究结果发表于《JournalofClinicalOncology》。


  为了识别对急性髓细胞白血病患儿的有效、低毒的治疗方法,研究者将氯法拉滨引入缓解诱导的第一疗程,以减少柔红霉素和依托泊苷的暴露。


  具体为:研究于2008~2017年间从8个临床中心共纳入285例患者,其中262例被随机分配接受氯法拉滨和阿糖胞苷(Clo+AraC,n=129)或高剂量阿糖胞苷、柔红霉素和依托泊苷(HD-ADE,n=133),作为第一诱导疗程。


  第二诱导疗程包括低剂量ADE单用,或与索拉非尼或伏立诺他联用。此外,巩固治疗包括额外的2~3疗程化疗或造血细胞移植。


  研究根据初始缓解诱导第22天的遗传学异常和微小残留病(MRD)水平确定最终风险分类。主要终点为第22天MRD水平。


  结果显示,285例患者中有263例(92.3%)治疗2个疗程后出现完全缓解。诱导失败病例包括4例早期死亡和15例耐药。


  接受Clo+AraC治疗且可评估的121例患者中有57例(47%)的第22天MRD水平呈阳性,而HD-ADE组第22天MRD水平呈阳性的患者比例明显较低(42/121例,35%,OR1.86,P=0.04)。


  尽管如此,但Clo+AraC组和HD-ADE组的3年无事件生存率(52.9%vs52.4%,P=0.94)和总生存率(74.8%vs64.6%,P=0.1)均没有显著差异。


  03、复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤:IPH4102安全且有潜在治疗活性


  一项国际、开放标签、1期、首次人体(first-in-human)试验显示,对于复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤患者,特别是Sézary综合征患者,抗KIR3DL2单抗IPH4102治疗有良好安全性、令人鼓舞的临床治疗活性。若在未来试验中得到证实,IPH4102将可成为这些患者的新型治疗选择[4]。研究结果发表于《LancetOncology》。


  IPH4102是一种靶向KIR3DL2的首创(first-in-class)单克隆抗体。KIR3DL2是高度多态性的杀伤细胞免疫球蛋白样受体家族成员之一,在皮肤T细胞淋巴瘤中广泛表达,尤其是Sézary综合征患者(超过85%)。该研究旨在评估IPH4102在皮肤T细胞淋巴瘤中的安全性和治疗活性。


  该研究在美国、法国、英国和荷兰的五所学术医院开展,分为剂量递增和队列扩展两个试验部分。在剂量递增部分,采用加速3+3设计评估10个剂量水平的IPH4102,静脉输注剂量范围为0.0001mg/kg~10mg/kg。


  患者纳入标准为具有组织学证实的复发或难治性原发皮肤T细胞淋巴瘤、东部肿瘤协作组体能状态评分≤2、年龄≥18岁、先前至少接受过2次全身治疗。主要终点是在治疗前2周内出现剂量限制性毒性,定义为毒性等级3或更严重持续≥8天,但除外淋巴细胞减少症。次要终点包括全局总体缓解(globaloverallresponse,定义为获得完全缓解或部分缓解的患者比例)、缓解持续时间和无进展生存。


  结果显示,2015年11月4日至2017年11月20日期间,共入组44例复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤患者,其中35例(80%)患者为Sézary综合征,8例(18%)为蕈样真菌病,1例(2%)为原发皮肤T细胞淋巴瘤(未另行说明)。


  在剂量递增部分,没有患者报告剂量限制性毒性,因此未确定最大耐受剂量。试验安全委员会建议,固定剂量(flatdose)750mg,即相对应的最大给药剂量用于队列扩张部分。


  最常见的不良事件包括外周性水肿(27%)和疲劳(20%),均为1~2级。最常见的3级或更严重不良事件是淋巴细胞减少(7%)。1例患者在IPH4102停药6周后发生可能与治疗相关的暴发性肝炎,随后死亡。


  在疗效方面,中位随访时间为14.1个月,全局总体缓解比例为36.4%(16/44),中位缓解持续时间为13.8个月,中位无进展生存期为8.2个月。


  对于Sézary综合征患者亚组,全局总体缓解比例为43%(15/35)(图2A)。中位缓解持续时间为13.8个月(图2B),中位无进展生存期为11.7个月(图2C)。


  图2IPH4102在Sézary综合征患者中的临床活性


  可见,该研究提供了初步令人鼓舞的证据,表明IPH4102可能是复发或难治性Sézary综合征患者的有前景治疗选择。


  研究者指出,目前一项多队列、2期试验(TELLOMAK)正在进行,以确认IPH4102对Sézary综合征患者的治疗活性,并探讨IPH4102在其他表达KIR3DL2的T细胞淋巴瘤亚型中的作用。


  参考文献


  [1]https://medicalxpress.com/news/2019-06-hematological-cancer-patients-blood-clots.html


  [2]AdelborgK,CorrainiP,DarvalicsB,etal.Riskofthromboembolicandbleedingoutcomesfollowinghematologicalcancers:ADanishpopulation-basedcohortstudy[J].JThrombHaemost.2019May4[Epubaheadofprint]


  本文首发:医学界肿瘤频道


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