高危转移性激素敏感性前列腺癌，你还在用传统化疗方案吗？

　　疗效佳、更安全、有效改善患者生活质量的内分泌药物阿比特龙，或是中国前列腺癌患者更好的治疗选择。

　　前列腺癌（PC）的常见疗法除手术外，主要包括化疗、内分泌治疗等药物治疗。但是，以多西他赛为主的化疗，真的适合中国患者吗？

　　指南提示：化疗对中国PC患者并非优选

　　其实，国外指南早就关注到了化疗可能带来的各种问题。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南作为指南界的权威成员，明确指出了化疗对于老年患者的各种毒副作用。

　　2019版NCCN老年肿瘤指南中提到，老年患者化疗时最常见的并发症包括骨髓抑制（研究证实，使用化疗的65岁以上老年人中，骨髓抑制风险显著增加），并可导致中性粒细胞减少等；化疗药物还存在肾毒性、心脏毒性和神经毒性，这些都是较为严重的毒副作用。2017版NCCN老年肿瘤指南在PC章节中强烈建议，65岁以上老年人的治疗需要考虑降低中性粒细胞减少带来的风险（图1）。

　　图12017版NCCN老年肿瘤指南中关于PC治疗的说明

　　可见，化疗实在不是一种适合老年PC患者的疗法。那么中国PC患者中，老年人所占比例大吗？

　　答案是肯定的。根据中国癌症中心2016年发表的流行病学统计显示，PC在中国是个“老年病”——预计94%新发病例为60岁以上老年人，54%为75岁以上老年人（表1）。

　　表12015年中国预估新发癌症病例（单位为1000）年龄分层

　　我们再来看看真实世界中，中国患者接受化疗的安全性。TAX327试验是一项探讨欧美PC患者接受化疗的疗效与安全性研究（表2），与针对我国患者的研究（表3）对比可知：中国PC患者一线接受化疗（多西他赛），骨髓抑制发生率远高于TAX327研究中相应数据；严重中性粒细胞减少发生率中国与欧美相比为57.66%vs.32%。这说明，化疗对中国患者伤害更大。

　　表2TAX327研究中化疗不良反应发生率

　　表3中国患者接受化疗的不良反应发生率

　　注：D3P=多西他赛每3周1次+泼尼松每天给药

　　至于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，研究显示，也有约15%因不良反应导致停药。感染占早期停药的50%，34%患者化疗过程中需要住院（其中16.5%是因为发热性中性粒细胞减少）。

　　综合这些事实不难得出结论，化疗对于我国PC患者并不是一种理想的疗法。

　　经典研究：风景这边独好

　　既然化疗方法不适用于PC患者，出路在哪里？回顾本文开头的图1，NCCN指南已给出提示：老年PC患者中，激素相关疗法有替换或推迟使用化疗的可能。例如可全源阻断雄激素生成的新型内分泌药物阿比特龙就是一个不错的选择。具体请看各大经典研究的数据：

　　STAMPEDE研究证实，阿比特龙治疗mHSPC时相关血液学毒性远小于化疗，如图2，其所致中性粒细胞减少发生率比化疗低得多。

　　图2阿比特龙血液学毒性小于化疗

　　注：ADT=雄激素剥夺治疗；Doc=多西他赛；P=泼尼松；AA=阿比特龙

　　不仅如此，根据2018年发布的患者报告结局数据（PRO）可以看到，使用阿比特龙的患者生活质量明显持续改善。LATITUDE研究中，阿比特龙组FACT-P评分（代表生活质量高低的一个指标）提高，化疗却相反（图3）。

　　图3阿比特龙治疗显著延缓FACT-P评分恶化

　　以上数据足以说明，阿比特龙是一种比化疗更“温和”的疗法。但温和并不意味着疗效的不足：STAMPEDE试验中，ADT+多西他赛与ADT+阿比特龙相比，总生存（OS）类似，但阿比特龙组无失败生存（FFS）时间更长（图4）。

　　图4阿比特龙（蓝线）与化疗OS相近，但FFS更佳

　　综合多项证据，阿比特龙或是更适合中国PC患者特别是老年患者的治疗方法。

　　病例回顾

　　真实世界中，阿比特龙在mHSPC患者中展现出了良好的疗效。以下是一例来自临床的经典案例：患者跳过化疗直接采用阿比特龙治疗，迅速达到前列腺特异性抗原（PSA）深度应答并长期维持病情稳定，生活质量也不错。

　　■主诉及病史

　　患者王某，男，69岁。因尿痛伴尿频半年余，加重伴尿失禁10余天入院。半年前出现尿痛、尿频（夜尿3次左右），无血尿，未处理；2月前尿痛、尿频（夜尿5~6次）加重；10天前出现排尿困难，夜尿20余次，入院查彩超提示双肾、双输尿管扩张积水，残余尿280ml。

　　高血压6年余，最高175/90mmHg，未规律服药；糖尿病6年余，最高空腹血糖9.2mmol/L，未规律服用降糖药物；无心脑血管疾病病史。吸烟30余年，每天40余支，戒烟半年余，无嗜酒。

　　■一般检查

　　体格检查心肺腹（-）。

　　实验室检查总PSA（tPSA）＞100ng/ml，游离PSA（fPSA）13.55ng/ml，F/P0.14。

　　辅助检查骨扫描：第4/9/10胸椎、第5腰椎左侧、右侧第5后肋及左侧第4/11后肋可见异常放射性分部浓集灶（共计7处），考虑骨转移。

　　前列腺MRI增强：前列腺双侧叶外周带异常信号，考虑前列腺癌；左侧髂血管旁肿大淋巴结考虑转移；左侧精囊腺异常信号考虑转移盆前内、双侧髂血管旁及双侧腹股沟区多发重大淋巴结。

　　■其余检查和诊断

　　超声引导下经直肠前列腺穿刺活检（6针）。

　　穿刺病理：前列腺腺癌，Gleason评分3+5=8分。

　　诊断：前列腺癌（T3bN1M1b）。

　　（向上滑动查看检查结果）

　　■治疗随访

　　患者于2015年12月入院后首先接受比卡鲁胺50mgQdPO*4w+戈舍瑞林10.8mg治疗，次年1月，tPSA由100ng/ml降到4.52ng/ml，后采用ADT+阿比特龙1000mgQd+醋酸泼尼松5mgBid治疗。3个月后再次检测，tPSA降至0.74ng/ml。持续用药后，患者达到PSA深度应答，并长期保持稳定。定期监测结果显示，截至2019年5月，患者tPSA始终不超过0.4ng/ml（图5）。

　　图5患者治疗后的tPSA变化曲线

　　（图片来源：郑州大学第一附属医院杨彦峰医生的真实病例）

　　患者自2017年10月起至今复查过5次睾酮水平，呈持续下降趋势，最后一次复查仅0.03ng/ml。

　　治疗后两次骨扫描结果显示，多处骨转移灶陆续消失或放射性较前减低，呈好转趋势。两次MRI示异常信号范围缩小，未见明显恶性征象。

　　此外，患者生活质量和身心状态十分理想。可见，弃用化疗而直接使用阿比特龙治疗，患者能够达到PSA深度应答且长期保持稳定，这意味着病情持续缓解和较好的预后。

　　病例提供专家

　　专家点评1

　　LATITUDE、STAMPEDE等经典研究证实，阿比特龙与化疗药物如多西他赛相比，主要有4点优势：一是阿比特龙能够覆盖更全面的患者人群，而化疗主要对高瘤负荷患者效果明显，低瘤负荷患者则几乎无获益；二是阿比特龙安全性更好，血液毒性明显小于多西他赛；三是不同于化疗，阿比特龙能够改善患者生活质量；四是阿比特龙使用更方便，患者用药无需住院，便于管理。

　　综合这些客观优势，目前各大指南、专家共识均推荐ADT+阿比特龙+泼尼松用于高危mHSPC患者。早期使用阿比特龙，将更大程度地保证患者的生存获益。

　　专家点评2

　　化疗与阿比特龙都属于mPC一线治疗方式。STAMPEDE研究曾对多西他赛和阿比特龙疗效进行对比，结果发现尽管二者能达到相似的OS，但阿比特龙可带来更长的FFS时间，因此对患者获益更大。此外，临床实践中观察到，患者普遍对阿比特龙耐受性更佳，而化疗通常有较大的毒副反应。患者使用阿比特龙期间不需住院，也不必频繁进行各项指标的监测，用药满意度更高。

　　目前指南推荐中已将阿比特龙的治疗时机前移，不必等到转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段再使用，而是mHSPC阶段即可早期使用，这样有助于延缓病情进展，显著延长OS，为患者带来更大的生存获益。

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