肺癌免疫治疗疗效如何预测？

　　在新辅助治疗、局部晚期治疗、晚期治疗之后，今天给大家送上美国临床肿瘤学会年会（ASCO2019）肺癌免疫治疗进展的最后一部分——疗效预测。

　　疗效预测

　　由于人体免疫系统的功能相当复杂，免疫治疗目前仍有很多机制尚不明确，免疫治疗的整体疗效也并不高，因此如何筛选出有效患者，在临床工作中显得更为实际和重要。今年ASCO会议上报道了一些关于预测预后biomaker的相关研究，选择了以下个人认为较为重要的几项分享给大家。

　　▍1、免疫治疗或可成为脑转移患者生存率的独立预测因子（ab9025）

　　为了研究伴有脑转移非小细胞肺癌（NSCLC）患者颅内放疗联合免疫治疗的生存数据，研究者分析了国家癌症数据库（NCDB）的数据，结果发现，接受免疫治疗是NSCLC颅内转移患者总体生存率增加的独立预测因子。

　　研究者对有脑转移的转移性NSCLC患者行颅内XRT-6IMT的NCDB检查，通过单变量和多变量分析确定了影响预后的因素。

　　共有接受免疫（n=545）或未接受免疫（n=13545）的13998名NSCLC患者符合分析条件。单变量分析显示两组中位总生存（OS）为分别13.1月vs9.7月（P<0.0001）；3年OS率分别为17％vs12％（P<0.0001，HR0.77）。接受免疫治疗仍然是倾向评分匹配多变量对比后生存增加的独立预测因子（P=0.0002）。

　　表1倾向评分匹配多变量分析结果

　　该研究认为，接受免疫治疗是NSCLC颅内转移患者总体生存率增加的独立预测因子。这一研究结果需要进一步随机，前瞻性研究来验证。

　　▍2、肺癌放疗什么时候加上免疫更好（ab9024）

　　本研究主要是探讨免疫和放疗的排布时间。对2004-2015年诊断的IV期NSCLC患者使用NationalCancerDatabase筛查，这些患者接受了立体定向放射外科（SRS）或立体定向体部放射治疗（SBRT）（任何部位）治疗，并进行了至少三个月的随访。最终确定了13862例符合上述条件的患者，其中371例正在进行免疫治疗。以进SBRT后21天为分界线，在21天后接受治疗的患者更有可能活得更长，中位OS为19月vs15月（P=0.0335）。

　　结论：对于晚期NSCLC使用放疗及免疫，最好在开始SBRT后至少三周后给予免疫治疗，治疗效果更好。

　　▍3、具有DNA损伤修复(DDR)基因变异的NSCLC患者具有更高的TMB以及更好的免疫疗效（ab9077）

　　DDR基因的改变与肿瘤浸润淋巴细胞增多、基因组不稳定性增高和肿瘤突变负荷(TMB)增高有关。但DDR改变是否与NSCLC接受免疫治疗的益处有关尚不清楚。研究者收集了所有接受PD-(L)1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者的临床病理和基因组数据。采用OncoPanel的NGS技术测定DDR基因突变状态和TMB。DDR阳性(DDRpos)被定义为具有致病性DDR改变的病例(根据COSMIC和ClinVar数据库)。DDR阴性(DDRneg)定义为DDR野生型或非致病性DDR改变。

　　结果显示：468例接受免疫治疗的患者中，有242例(51.7%)的患者DDR发生改变。其中74例(15.8%)被定义为DDR阳性，致病性改变的基因有：ATM(41.9%)、MLH1/MSH2/MSH6(18.9%)、BRCA1/2(16.2%)、CHEK1/2(9.4%)、FANC基因(9.4%)、BAP1(5.4%)、RAD基因(5.4%)、ERCC4/6(4.0%)、POLE(2.7%)、ATR(2.7%)。

　　DDR+组和DDR-组在年龄、工作状态、性别、组织学、致癌驱动基因突变、吸烟状况、ICI线、基线脑转移等方面保持平衡。DDR+组的TMB中位值明显高于DDR-组(12.1vs9.8突变/MG,P=0.007)。两组间PD-L1肿瘤比例评分差异无统计学意义(30%vs25%，P=0.33)。

　　在免疫治疗，与DDR-组(N=394)相比，DDR+组的客观缓解率(ORR：31.1%vs19.1%，P=0.03)、中位无进展生存期(PFS：4.3月vs2.6月，HR0.71)、OS(16.3月vs9.8月，P=0.009)显著提高。

　　结论：致病性DDR改变在NSCLC中高发，并与患者较高的TMB和更好的临床疗效相关。

　　▍4、高TMB与NSCLC患者的ORR与长期获益相关（ab9071）

　　本研究主要探讨了TMB与免疫治疗疗效的相关性。对67例NSCLC[包括42例接受，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗]患者的肿瘤组织和配对的正常组织进行全外显子测序（WES）分析。根据四分法将TMB分为高、低两类。中位TMB为2.68个非同义变异(nSNVs)/Mb，范围为0～15.6个nSNVs/Mb，上四分位数为5.42个nSNVs/Mb。

　　吸烟者/现吸烟者的TMB值(中位数3.51)高于从不吸烟者(中位数0.94，P=0.0048)，但在老年患者（＞70岁)与年轻患者或不同组织学(鳞状、腺样和其他)和诊断分期中无差异。

　　表2各组患者基线特征

　　图1不同吸烟状态患者的TMB

　　在接受免疫治疗的患者中，达到完全缓解的患者中位TMB为5.44，部分缓解的患者中位TMB为3.87，进展的患者中位TMB为2.42(P=0.04)。在ICI治疗患者中，TMB作为连续变量对PFS有影响(P=0.03)。高TMB组中位PFS为22.3个月，低TMB组中位PFS为6.4个月(HR0.34，P=0.03)。高TMB组和中位OS未达到，低TMB组为32个月(HR0.29，P=0.02)。

　　结论：高TMB与NSCLC患者的长期获益有关。

　　表3不同应答患者的中位TMB

　　表4不同TMB组的生存数据

　　▍5、免疫性肺炎的不同影像学表现可能提示不同预后结果（ab9065）

　　免疫相关性肺炎的影像学特征与临床疗效的关系尚不明确。本研究探讨了免疫治疗引起的肺炎患者在影像学上的不同表现与最终预后的关系。将肺炎分为5个亚型：隐源性组织性肺炎(COP)、磨玻璃样混浊(GGO)、间质性肺炎、超敏反应和未明确规定的肺炎(NOS)。

　　研究者分析了接受纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗的231例患者，33例(14.3%)出现了肺炎。中位年龄66岁(45-82岁)，其中女性7例，纳武利尤单抗组25例，帕博利珠单抗组8例。16例患者被归为GGO,16例患者有COP样外观，1例患者属于NOS。

　　结果显示，COP患者的中位生存时间明显长于GGO患者(未达到vs7.8月，HR0.29，P=0.0071)。其中94%(33例中的31例)的肺炎得到改善，1例死于肺炎。总有效率(CR+PR)在COP患者中为44%，GGO患者中为31%(p=0.47)。经全身激素治疗的肺炎患者与未用激素治疗的患者OS无统计学差异(未达到14.8月，HR1.4，P=0.51)。

　　结论：COP患者的OS明显长于GGO患者，肺炎的影像学特征可能反映免疫治疗后的临床转归。

　　▍6、PD-L1的时空异质性对NSCLC患者免疫治疗获益存在影响（ab9017）

　　研究者查询MDAnderson肺癌GEMINI数据库，比较PD-L1[用美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗体进行免疫组化肿瘤比例评分]在不同时间点NSCLC组织中的表达。

　　图2研究设计

　　结果显示，在1398例NSCLC患者中，PD-L1水平与活检部位显著相关(P=0.007)。肾上腺和肝转移瘤中PD-L1水平最高，阳性率最高(1%或50%)，而在骨和脑组织中阳性率最低。此外,新鲜组织中PD-L1染色(活检90天后PD-L1染色)显著高于存档组织(PD-L1染色)，鳞状细胞癌高于腺癌。

　　表5与PD-L1水平相关的因素

　　EGFR野生型高于EGFR突变型，MET扩增高于MET野生型，STK11野生型高于STK11突变型(P<0.01)。

　　表６突变类型与PD-L1水平

　　112例纵向标本中，55例(49%)PD-L1在不同时间点有明显改变，属于不同的临床相关类型(<1%，1-49%，>50%)。免疫治疗与PD-L1水平较治疗前显著降低相关(P=0.019)。

　　图３接受抗癌治疗的NSCLC患者的PD-L1水平变化

　　此外，根据活检部位将398例EGFR/ALK野生型转移NSCLC患者分为肺活检组(252例)、淋巴结转移组(85例)和远处转移组(61例)。在肺或远处转移的活检组织中，PD-L1水平越高，缓解率率、疾病控制率越高，PFS和OS(1%或50%)越长。然而，LN活检中PD-L1的表达与这一组患者的反应或生存率均无关。这些结果在多元分析中保持不变。

　　图４各组PD-L1水平与PFS结果

　　结论：PD-L1的表达在不同的解剖部位和临床过程中有很大的差异。PD-L1在淋巴结活检中可能不能可靠地预测ICI在NSCLC患者中的临床疗效。如果只有远处转移组织，尤其是LN活检，应考虑重复活检和PD-L1染色。

　　▍7、STK11/LKB1突变对NSCLC患者接受免疫联合化疗治疗也无助益（ab102）

　　已有研究显示，STK11/LKB1基因变异的非鳞NSCLC患者对免疫治疗原发耐药。本研究旨在探索该类基因变异是否影响接受免疫联合化疗治疗患者的疗效。

　　研究者将美国和欧洲17个学术机构的497例非鳞NSCLC患者和包括STK11/LKB1在内的肿瘤基因组图谱纳入本研究，收集了两个不同患者队列的临床结果。

　　研究发现，377例接受一线帕博利珠单抗+培美曲赛+铂类治疗的患者中，STK11/LKB1变异的患者(N=102)较野生型患者PFS显著缩短（中位PFS：4.8月vs7.2月，HR1.5，P=0.0063）；OS也显著缩短（中位OS：10.6月vs16.7月，HR1.58，P=0.0083)。两组ORR也有显著差异(32.6%vs44.7%，P=0.049)。重要的是，在STK11/LKB1突变的肺癌患者中，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗药对PFS(中位PFS：4.8月vs4.3月，P=0.75)或OS(中位OS：10.6月vs10.3月，P=0.79)没有改善。

　　结论：在非鳞NSCLC患者中，STK11/LKB1突变导致一线免疫治疗联合化疗的临床疗效较差，且将帕博利珠单抗加到化疗中对此类患者也没有帮助。在STK11/LKB1突变的NSCLC中建立有效的抗肿瘤免疫治疗需要新的策略。

　　▍8、CDKN2A/B基因缺失及MDM2改变与免疫超进展高度相关（e20628）

　　NSCLC免疫治疗的超进展发生率从8%-21%不等，且与低生存率密切相关。既往已有研究发现了不同肿瘤类型的超进展与特定基因改变之间的联系，如MDM2扩增等。本研究回顾性分析了20例一线帕博利珠单抗治疗的晚期NSCLC患者，按照治疗2个月内判定进展且肿瘤增大超过50%作为超进展的定义来评价。在20例患者中，5例出现了超进展。研究者采用免疫组化、FISH、NGS去等方法来检测这些患者的基因表型。

　　5例通过FISH分析均表现出MDM2扩增。NGS分析显示，1例MDM2扩增，4例CDKN2A/B缺失。1例表现为免疫组化可见的1%-50%的MDM2蛋白的局灶性过表达，5例中4例出现了CDKN2A/B基因的缺失。无一例非超进展患者IHC分析出现MDM2基因或蛋白的扩增，也无一例非超进展患者NGS分析发现MDM2和/或CDKN2A基因改变。

　　结论：CDKN2A/B基因缺失及MDM2改变与免疫超进展密切相关。由于超进展的发生机制尚不清楚,需要更多的数据来了解这些基因组改变与免疫超进展之间的联系。

　　本文首发：医学界肿瘤频道