国产PD-1单抗治疗晚期胃癌安全有效

　　01、晚期胃癌：特瑞普利单抗治疗安全、有效

　　我国中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授等开展的一项开放标签、多中心、Ib/II期试验（NCT02915432），评估特瑞普利单抗在晚期胃癌、食管鳞癌、鼻咽癌和头颈部鳞癌患者中的安全性和疗效。目前，晚期胃癌队列的研究结果显示，特瑞普利单抗表现出可控的安全性和有前景的抗肿瘤活性，尤其与XELOX联用时。对于接受特瑞普利单抗单药治疗的晚期胃癌患者，高肿瘤突变负荷（TMB-H）或是总生存（OS）的预测标志物。研究结果近日发表于《AnnalsofOncology》。

　　研究中，晚期胃癌患者被分为2个队列。在队列1中，58例化疗难治性晚期胃癌患者接受特瑞普利单抗（3mg/kgd1，Q2W）单药治疗。在队列2，18例化疗初治晚期胃癌患者接受特瑞普利单抗（360?mgd1，Q3W）联合XELOX方案（奥沙利铂130?mg/m2qd,d1；卡培他滨1000?mg/m2BID，d1-d14；Q3W）作为一线治疗。

　　主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括安全性、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）和OS。探索性终点为评估PD-L1和TMB等生物标志物与临床疗效的相关性。

　　结果显示，在疗效方面，队列1患者ORR为12.1％，DCR为39.7％，中位DOR为9.4个月，中位PFS为1.9个月，中位OS为4.8个月（图1A和1B）。

　　队列2患者的ORR为66.7％，DCR为88.9％，中位PFS为5.8个月，中位OS未达到（图1C和1D）。

　　图1接受特瑞普利单抗单药治疗的化疗难治性患者的PFS（A）和OS（B），以及特瑞普利单抗联合XELOX一线治疗初治患者的PFS（C）和OS（D）。NR，未达到。

　　此外，TMB-H组OS显著长于TMB-L组（14.6个月vs4.0个月，HR0.48，p=0.038），而PD-L1过表达与明显的生存获益无关。

　　关于安全性，在队列1中，77.6％患者至少经历过一次治疗相关不良事件（TRAE），22.4％患者经历了3级或以上的TRAE。在队列2中，94.4％患者至少经历过一次TRAE，38.9％患者经历过3级或以上的TRAE。

　　研究者指出，这是首次报道抗PD-1单药作为抢救治疗或联合XELOX作为一线治疗，在中国晚期胃癌患者中的安全性和有效性。

　　02、高危II期和III期结肠癌：FOLFOX或CAPOX辅助化疗3个月非劣效于6个月

　　HORG-IDEA研究显示，高危II期和III期结肠癌患者接受FOLFOX或CAPOX方案辅助化疗3个月的疗效非劣于6个月，提示应个体化选择治疗方案和治疗持续时间。研究结果近日发表于《AnnalsofOncology》。

　　IDEA项目旨在高危II期或III期结肠癌患者中，探讨3个月基于奥沙利铂/氟嘧啶的辅助化疗方案的3年无病生存（3yDFS）是否非劣于6个月方案。

　　HORG-IDEA是全球IDEA项目中6项研究之一，其是一项开放标签、随机、多中心、III期研究，共入组1115例患者（41例为高危II期结肠癌，702例为III期结肠癌），随机接受3个月（3M组，557例）或6个月（6M组，558例）FOLFOX4或CAPOX方案。

　　结果显示，中位随访67.0个月，共发生394个DFS事件（3M组202例，6M组192例）。3M组3yDFS率为77.2％，6M组为77.9％（HR1.05，p=0.647，图2）。

　　在高危II期患者中，观察到80个DFS事件（3M组41个，6M组39个），3M组和6M组的3yDFS率分别为82.7％和83.4％（HR1.05，p=0.829，图3）。在III期患者中，观察到314个DFS事件（3M组161个，6M组153个），3M组3yDFS率为72.9％，6M组为74.1％（HR1.06，p=0.622，图4）。

　　对于接受FOLFOX4的高危II期患者，3M组3yDFS率为76.7％，6M组为79.3％（HR1.21）。对于接受CAPOX的高危II期患者，3M组3yDFS率为85.4％，6M组为83.8％（HR0.99）。

　　对于接受FOLFOX4的III期患者，3M组3yDFS率为71.5％，6M组为77.3％（HR1.18）。对于接受CAPOX的III期患者，3M组3yDFS率为74.5％，6M组为74.7％（HR0.99）。

　　总之，HORG-IDEA研究的结果与全球IDEA项目一致。结果表明，3yDFS取决于所用的辅助方案，应对患者治疗的方案和持续时间给予个体化选择。

　　03、可切除HER2阳性胃食管腺癌：围手术期化疗联合拉帕替尼安全、可行

　　围手术期化疗联合手术是可切除胃食管腺癌的标准治疗方法。抗HER2疗法可改善晚期HER2阳性疾病患者的生存率。那么围手术期化疗加用拉帕替尼（HER2和EGFR的双重抑制剂）是否安全、可行？

　　英国皇家马斯登医院ElizabethC.Smyth等开展的一项多中心研究显示，每天给予1250mg拉帕替尼联合改良ECX方案（表柔比星、顺铂和卡培他滨）可行，虽毒性反应有所增加，但不影响手术治疗。研究结果近日发表于《JAMAOncology》。

　　该项随机、开放标签、多中心、2期试验旨在可切除HER2阳性胃食管腺癌患者中，评估围手术期ECX化疗联合拉帕替尼的安全性，并为3期试验建立推荐剂量方案。主要研究终点为3或4级腹泻发生率，研究认为该发生率≤20％是可接受的。

　　该研究在英国29个中心开展，入组可切除HER2阳性胃食管腺癌患者，按1：1随机分入标准ECX方案组[即sECX组，术前3周期+术后3周期ECX化疗（表柔比星50mg/m2，d1；顺铂60mg/m2，d1；卡培他滨1250mg/m2，d1~21；21天为一个周期）]或改良ECX联合拉帕替尼组[即mECX+L组，术前3周期+术后3周期ECX化疗（表柔比星50mg/m2，d1；顺铂60mg/m2，d1；卡培他滨1000mg/m2，d1~21；21天/周期）联合拉帕替尼（1250mg，d1~21），之后给予拉帕替尼维持剂量1500mg，d1~21，21天/周期，共6周期）]。

　　在mECX+L组，前10名患者每天给予卡培他滨1000mg/m2和拉帕替尼1250mg，随后根据预定标准评估术前毒性反应以确定后续患者剂量。

　　结果显示，共入组46例HER2阳性胃食管腺癌患者（图5），但该分析仅包括44例（sECX组24例，mECX+L组20例）。mECX+L组前10名患者中有2名报告术前3级腹泻，因此，没再增加剂量。

　　sECX组术前3级或4级腹泻发生率为0％，而mECX+L组为21％。sECX组和mECX+L组分别有1例和3例患者过早停止术前治疗，mECX+L组有4例因腹泻减少了拉帕替尼剂量。两组术后并发症发生率相似。

　　研究者指出，即使改良卡培他滨剂量，mECX联合拉帕替尼也会导致21％患者发生腹泻，这高于被认为的安全可接受比率。由于这个原因，建议未来试验的卡培他滨剂量增加不超过1000mg/m2/d。

　　参考文献

　　[1]WangF,WeiXL,WangFH,etal.Safety,efficacyandtumormutationalburdenasabiomarkerofoverallsurvivalbenefitinchemo-refractorygastriccancertreatedwithtoripalimab,aPD1antibodyinphaseIb/IIclinicaltrialNCT02915432[J].AnnOncol.2019Jun24[Epubaheadofprint]

　　本文首发：医学界肿瘤频道