6款PD-L1抗体在中国进入临床后期 哪些肿瘤患者将获益？

　　日前，阿斯利康公司宣布，该公司开发的PD-L1单克隆抗体Imfinzi（durvalumab），在一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的3期临床试验中，显著提高患者总生存期，达到了试验的主要终点。这款癌症免疫疗法，有望继罗氏Tecentriq之后，成为第二款获批一线治疗SCLC的PD-L1抑制剂。

　　针对免疫检查点的新型抗肿瘤药物已成为全球肿瘤药物研发热点。截至目前，全球共上市3款重组抗PD-L1全人单克隆抗体，包括阿斯利康的Imfinzi（durvalumab），罗氏的Tecentriq（atezolizumab），以及德国默克和辉瑞联合开发的Bavencio（avelumab）。

　　尽管在中国大陆（不包括港澳台地区）尚无PD-L1单抗药物获批上市，但已有罗氏和阿斯利康的PD-L1在中国申报上市，另有辉瑞、基石药业、恒瑞医药、康宁杰瑞等企业的候选药正在开展3期临床。预计不久中国将迎来首款PD-L1抗体新药的上市。

　　1.罗氏：atezolizumab（阿替利珠单抗，商品名Tecentriq）

　　Atezolizumab是罗氏子公司基因泰克公司研发的一款靶向于PD-L1的人源化单克隆抗体。2016年5月，该药被FDA批批准于膀胱癌，成为全球首款获批上市的PD-L1单抗。此前，atezolizumab已被FDA认证为治疗膀胱癌和非小细胞肺癌的突破性疗法。

　　目前，该药已在膀胱癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）上斩获多个适应症。其中，atezolizumab联合化疗（卡铂和依托泊苷）的治疗方案曾被美国FDA授予了优先审评资格，该方案用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗在今年3月获得FDA批准，成为20多年来FDA首次批准的一线SCLC治疗新手段。在一项国际、双盲、随机、安慰剂对照的3期试验IMpower133中，结果显示，卡铂和依托泊苷联合atezolizumab可显著延长广泛期小细胞肺癌患者的总生存期。

　　今年2月25日，atezolizumab在中国的上市申请获得CDE受理。5月13日，罗氏就该产品向CDE递交的补充申请再获受理。目前，atezolizumab在药物临床试验登记与信息公示平台共登记了19项临床试验，布局的适应症包括肝细胞癌、头颈鳞癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、三阴乳腺癌、尿路上皮癌、广泛期小细胞肺癌等，其中大部分已进展至临床3期。

　　2.阿斯利康：durvalumab（德瓦鲁单抗，商品名Imfinzi）

　　Durvalumab是由辉瑞开发的一款PD-L1免疫检查点抑制剂。2017年5月，美国FDA加速批准了durvalumab用于局部晚期或转移性尿路上皮癌，同时批准的还有PD-L1检测试剂盒-SP263，用于检测PD-L1的表达。此次获批基于一项单臂临床试验，在182位患者中，有31位患者的肿瘤明显缩小，包括5位患者肿瘤完全消失。研究人员还根据PD-L1的表达状态分析了客观缓解率，结果显示，95例PD-L1表达水平较高的患者的客观缓解率为26.3%，73例PD-L1表达水平低或无表达的患者的客观缓解率为4.1%。

　　2018年2月，FDA批准durvalumab用于罹患3期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，此前该药在NSCLC上适应症还曾获得FDA授予的突破性疗法认定。在一项713名非小细胞肺癌患者参与的3期临床试验中，结果显示durvalumab治疗组中位无进展生存期（PFS）为16.8个月，对照组仅为5.6个月。

　　2018年12月，阿斯利康向中国递交PD-L1单抗durvalumab的上市申请获得CDE承办受理。目前，durvalumab还以研发代号为MEDI4736在药物临床试验登记与信息公司平台共登记了9项临床试验，针对非小细胞肺癌、局限期小细胞肺癌、尿路上皮癌等适应症的6项研究已进展至临床3期，针对肝细胞癌的2项研究进展至临床2期。

　　3.默克／辉瑞：avelumab（阿利库单抗，商品名Bavencio）

　　Avelumab是由德国默克开发的PD-L1抗体，2014年默克与辉瑞达成战略合作，共同开发和商业化avelumab。2017年该药的上市申请获得美国FDA加速批准，用于治疗罹患转移性默克尔细胞癌（MCC）。Avelumab成为FDA批准的首个治疗MCC的疗法，同时也是第二个获得美国FDA批准的PD-L1抗体药物。随后，avelumab被加速批准用于二线治疗局部晚期转移性尿路上皮癌。

　　今年2月，辉瑞宣布美国FDA已批准avelumab与axitinib联合用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗。此次获批主要基于一项随机多中心的开放性3期试验JAVELINRenal101研究的积极结果，相比对照药物，avelumab联合阿西替尼显著改善了患者中位无进展生存期，且客观缓解率加倍。其中，avelumab联合阿西替尼的中位PFS为13.8个月，ORR为51.4％；对照药物中位PFS为8.4个月，ORR为25.7％。值得注意的是，该组合也曾获得FDA突破性疗法认定。

　　辉瑞和默克围绕avelumab还针对不同适应症进行了大规模布局，开展了JAVELIN项目，其中包括30个临床计划，涉及众多肿瘤类型。2017年，辉瑞曾向中国国家药监局递交avelumab的进口申请，不过具体申请事项为临床试验申请还是新药上市申请尚未可知。目前，avelumab在药物临床试验登记与信息公司平台登记了一项avelumab用于局部晚期头颈部鳞状细胞癌的3期研究，并正在进行中。

　　4.基石药业：CS1001

　　CS1001是基石药业产品线中进展较快的一款自然全长、全人源抗PD-L1单克隆抗体药物，也是基石药业的肿瘤免疫疗法骨架产品之一，目前处于关键性的临床3期。在今年ASCO年会上，基石药业一项针对晚期实体瘤或淋巴瘤患者展开的1a/1b期的剂量探索和扩展研究CS1001-101公布最新数据，CS1001整体安全性与耐受性良好，具有预期的药代动力学特征，在多种类型的肿瘤中都能观察到持久的抗肿瘤活性。

　　目前，CS1001有两项注册性2期研究与三项3期临床试验已经在中国开展。其中，CS1001一线联合化疗治疗胃腺癌或胃食管结合部腺癌的3期临床试验GEMSTONE-303在今年4月实现首例患者给药。另外2项3期研究均针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　此外，CS1001联合英派药业的PARP抑制剂IMP4297治疗多癌种的临床试验，已经获得中国国家药监局的受理。CS1001联合BLU-554（CS3008）治疗肝细胞癌临床试验也在今年6月获得批准。同时，该药还在美国获批进行临床研究。

　　值得一提的是，今年6月，基石药业与拜耳公司达成一项主要以中国为重点的全球临床合作。双方将共同评估CS1001联合口服多激酶抑制剂瑞戈非尼（以VEGFR、FGFR、CSF1R等为作用靶点）治疗含胃癌在内的多种癌症的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤疗效。

　　5.康宁杰瑞：KN035

　　KN035是康宁杰瑞研发的一款处于临床研究阶段的程序性细胞死亡配体单克隆抗体（PD-L1抗体）。根据康宁杰瑞公告，KN035具有可皮下注射，常温下稳定等优点，从而提高病人用药依从性，改善肿瘤病人生活品质，对实现将肿瘤作为慢性病长期管理的目标具有重要的价值。在今年ASCO上，思路迪公布了KN035在中国进行的一项1期临床试验的结果。数据显示，KN035在中国晚期恶性肿瘤患者中表现出良好的安全性和有希望的初步抗肿瘤活性。

　　目前为止，在美国、日本和中国，先后已有三百多病人参与了KN035的临床试验。在中国，KN035已进入临床后期开发阶段，其中针对胆管癌的3期临床试验和MSI-H实体瘤的2期临床试验已经在中国展开。

　　此前，康宁杰瑞曾与思路迪达成在全球范围联合开发KN035的合作协议，思路迪将主导全球注册、临床开发和商业化。今年1月，康宁杰瑞将KN035在大中华区用于病毒性疾病治疗包括乙型肝炎在内的开发和商业化的独家权益授权给了歌礼。

　　另外，KN035还在近期获得药品审评中心的临床试验默示许可，拟定适应症为适用于脓毒症及脓毒性休克的治疗。这是继晚期结直肠癌、胃或胃食管结合部腺癌、胆道癌及其他晚期实体瘤等之后，康宁杰瑞PD-L1在中国获批进入临床的又一适应症，同时也是该PD-L1在非肿瘤适应症上的首次探索。

　　6.恒瑞医药：SHR-1316

　　SHR-1316是江苏恒瑞医药自主研发的PD-L1单抗药物。2018年11月，恒瑞启动SHR-1316针对广泛期小细胞肺癌的临床3期研究，并已在吉林省肿瘤医院及中国医学科学院肿瘤医院开始患者招募。此外，SHR-1316还开展了一项针对晚期恶性肿瘤的1期研究。同时，该产品也在美国获批开展临床研究。

　　在ClinicalTrials.gov上，恒瑞医药还在澳大利亚开展了SHR-1316的1期临床试验（NCT03133247），这是一项开放标签、多中心、非随机的剂量爬坡试验，用于检测SHR-1316在用标准治疗方法治疗失败的晚期实体瘤患者体内的安全性和耐受性。

　　上述产品均为在中国进展较快的产品，且至少开展至临床3期，这意味着众多癌症患者未来可能获得多种治疗选择。除此之外，中国还有多项PD-L1产品已在中国获批临床，目前正在不同临床研究阶段。

　　7.复宏汉霖：HLX20

　　HLX20是复宏汉霖自主研发的创新型治疗用生物制品重组抗PD-L1全人单克隆抗体注射液。作为复宏汉霖单抗创新药产品管线中极具代表性的产品，HLX20可广泛用于肿瘤的免疫疗法，在复宏汉霖肿瘤联合治疗战略中占据重要地位。2018年7月，该产品正式获得中国国家药监局颁发的临床试验批件。今年6月，复宏汉霖公告称，HLX20已在澳大利亚药品管理局完成临床试验的备案，主要用于实体瘤治疗，复宏汉霖已于近期在澳大利亚开展该新药临床1期试验。

　　8.迈博斯生物：MSB2311

　　MSB2311是迈博斯生物通过其独有的免疫耐受屏障突破技术（IMBTTM）开发的第二代人源化治疗用PD-L1抗体。根据迈博斯生物此前的公告，和现有国外批准上市的PD-L1抗体结合的表位不同，MSB2311与PD-L1的结合有独特的pH依赖性，有利于抗体在肿瘤组织内的回收利用和穿透。体内实验显示在同等剂量下，产品肿瘤内药物浓度更高、药物停留时间更长，动物模型中疗效更好。在开发过程中，该产品也表现出了优异的CMC特性。

　　2018年6月，MSB2311正式获得中国国家药监局临床批件，目前正在开展治疗晚期实体瘤患者的1期试验。此前，该产品已获得美国FDA许可，并已进入治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的临床试验。据了解，该产品作为全新pH依赖性结合PD-L1抗体，有望大幅度降低用药剂量、提升肿瘤核心层药物浓度，并延长药物在人体内半衰期。

　　今年1月，迈博斯生物已与奕安济世生物药业宣布合并，成立TranscentaHolding。

　　9.科伦博泰：KL-A167

　　KL-A167是科伦博泰开发的肿瘤免疫抗体候选药物，主要通过与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，解除肿瘤细胞免疫功能的抑制，激活免疫功能，从而杀伤肿瘤细胞。非临床研究数据表明，KL-A167能有效的与PD-L1结合，对结直肠癌、非细胞肺癌等多种实体瘤药效明确，较传统化疗具有更好耐受性和安全性。

　　2017年9月，KL-A167注射液获中国国家药监局核准签发的《药物临床试验批件》。2018年8月，和铂医药与科伦博泰开展全球战略合作，前者获得KL-A167在全球（除大中华地区以外）的独家开发、生产和商业化许可。同时，双方还就在全球范围内KL-A167和其他药物的联合用药的开发达成协议。

　　目前，KL-A167已在中国开展多项1期和2期临床试验，拟开发适应症包括复发或难治性伴EB病毒阳性的结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型），B细胞非霍奇金淋巴瘤，复发或难治性鼻咽癌，复发难治恶性淋巴瘤等。

　　10.君实生物：JS003

　　JS003是君实生物开发的一款针对PD-L1蛋白的人源化单克隆抗体，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。临床前研究证实，与PD-L1结合具有高亲和力的JS003，能阻止PD-L1与PD-1之间的作用，并因此激活T细胞的抗肿瘤活动。根据针对检查点抑制剂的药物临床结果，君实生物计划进一步研究其细胞及分子的反应机制、比较其与已上市抗PD-L1产品的功效、免疫原性及安全性。2018年9月，该产品在中国获得临床试验批准，用于治疗尿路上皮癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、三阴乳腺癌等。

　　11.白帆生物：P003

　　P003是白帆生物具有自主知识产权的创新原研生物药，为特异性靶向PD-L1的人源化的重组单克隆抗体，通过解除肿瘤细胞对T细胞的抑制作用达到抗肿瘤效果，主要用于抗恶性肿瘤治疗。2018年11月，由白帆生物申报的生物创新药项目“全人源抗PD-L1抗体注射液”获中国国家药监局一类生物新药临床批件。

　　除了上述候选药之外，海正药业的重组抗PD-L1全人源单克隆抗体注射液在去年8月收到中国国家药监局核准签发的《药物临床试验批件》，李氏大药厂子公司兆科药业也向中国国家药监局递交了PD-L1抗体STI-A1014的新药申请。

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