突破! PD-1禁忌症? 这些曾被认为使用禁忌的情况, 也可以使用免疫治疗

　　目前，PD-1/PD-L1抗体已经在欧美国家用于十几种癌症患者的治疗，包括肺癌、肝癌和胃癌等，堪称近年来最重要的“广谱抗癌药”。

　　然而，“广谱”并不代表“任何人都可以用”

　　有些患者不建议使用：比如胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、胶质瘤等，如果不加筛选，绝大多数病友单药使用PD-1抗体都是无效的；

　　某些特殊患者，PD-1抗体甚至禁用：比如做过肝移植、肾移植的病人，活动性感染尚未控制的病人，已经卧床不起的病人，还是要慎用。

　　当然，随着相关研究的不断深入，一些以前认为的PD-1抗体的“使用禁区”，目前也正在被逐步突破。今天，咚咚给大家介绍三类特殊人群，使用PD-1抗体的利弊与得失。

　　1、年龄大、身体弱的病人

　　尊老爱幼一直是中华民族的传统美德，对于大龄癌症患者，这种“美德”有时候也会体现出来，有些家属会抱着“少折腾”“别让老人受罪”的心态，积极进行保守治疗，避免大龄患者承受太多副作用。那么，到底年纪多大算大？50岁、60岁、70岁，还是100岁？

　　除了年龄，有些家属觉得患者“身体弱”，不积极治疗甚至放弃治疗。那么，到底如何判断身体弱不弱呢？总不能让患者都去跑个1500米看成绩吧？事实上，医学上有一套简单的打分系统，可以量化病人的体力体能情况：

　　4分就是一直卧床不起；3分就是超过一半时间卧床不起或坐轮椅，只能偶尔起来上个厕所、喝个水；2分就是超过一半的时间可以自由活动，生活基本自理，但无法参加工作；1分就是还能做做家务，但无法完成更繁重的工作；0分就是和正常人几乎一样。

　　一般而言：0-1分的病友，可以耐受放化疗；2分的病友，就要酌情考虑靶向药或者PD-1抗体了；3-4分的病友，需要慎重接受抗癌治疗。

　　那么，对于PD-1抗体药物来说，年龄大体能差的患者是否可以使用呢？

　　近期，一项大型的前瞻性研究分析了大龄（大于70岁）、体弱（评分2分）的肿瘤患者，接受PD-1抗体治疗的情况：一共有1426位病友，其中包括556名大龄和128名体弱病友。

　　安全性方面没有差异：3-5级严重不良反应发生率，在总人群中是6%，在大龄病友是6%，在体弱病友中是9%，没有统计学差异；所有治疗相关不良反应发生率，在总人群中是37%，在大龄病友中是38%，在体弱病友中是29%，也没有统计学差异。

　　体弱患者生存期缩短：中位总生存时间，在总人群中是9.1个月，大龄病友是10.4个月，这两组的2年生存率也没有差异，分别是26%和25%。但是，体弱的病友，相比于体能评分0-1分的病友，中位总生存期只有4.0个月，2年生存率9%，的确是身体更弱，生存期明显更短一些，。

　　综上所述，年龄大于70岁，并不是使用PD-1抗体的禁忌症；单纯的高龄，并不影响PD-1抗体的疗效和安全性。不过，体力体能状态较差的病友，接受PD-1抗体治疗后生存期更短。

　　2、合并自身免疫病的病人

　　一直以来，合并自身免疫病的患者，都是PD-1抗体使用的相对禁忌人群。不过，自身免疫病也分成三大类情况：第一类，吃着药，病情没有控制住的病人；第二类，吃着药，病情基本控制住的病人；第三类，不吃药，病情已经控制住的病人。

　　这三类人群接受PD-1抗体治疗，结局会怎么样？近期，一项汇总了56位肺癌合并自身免疫病患者接受PD-1抗体治疗的最新研究，给出了答案。在56名患者中：18%的患者属于第一类，20%属于第二类，剩下的属于第三类。

　　总体来说，接受PD-1抗体治疗后，23%的病友发生了自身免疫病的反弹和爆发，绝大多数都是第一类患者，大部分需要激素治疗才能控制。具体而言，第一类患者接受PD-1抗体治疗后，有50%的概率会发生自身免疫病爆发；其他患者发病的概率不到20%。疗效方面，整组人群有效率为22%，控制率53%，基本和既往报道的不合并自身免疫病的患者类似。

　　因此，我们可以大致总结：对于合并自身免疫病的患者，如果病情已经控制得当，接受PD-1抗体治疗肿瘤，总体而言是安全的，疗效似乎也不打折扣。但是，对于病情尚未控制的人群，使用PD-1抗体大概率会加重病情。

　　3、HIV感染的病人

　　HIV病毒感染的病人，由于病毒摧毁了人体的免疫系统，因此各大类肿瘤发生率明显提高。另一方面，PD-1抗体需要一个大致完整的免疫系统，才能发挥抗癌的疗效，因为PD-1抗体本身并不能直接杀死癌细胞，而是通过激活人体的免疫系统才能抗癌。

　　那么，对于有HIV病毒感染的癌症病人，是否可以接受PD-1抗体治疗呢？

　　来自美国西雅图著名的福瑞德·哈金森癌症研究中心的ThomasS.Uldrick教授，研究了30名合并HIV病毒感染的癌症患者，接受PD-1抗体治疗的相关情况。入组的病人CD4阳性T细胞计数要求在每微升100个以上，而经过抗病毒治疗后，HIV病毒的含量必须在每毫升200个拷贝数以下——相当于入组的是已经初步控制住HIV病毒感染的癌症患者。

　　副作用方面：PD-1抗体治疗后，22名患者出现了1-2级较轻微的不良反应，6名患者出现了3级不良反应。不良反应的表现形式和普通人群大同小异，包括乏力、甲减、恶心、皮疹、肺炎等。

　　疗效方面：1名肺癌患者肿瘤完全消失、2名淋巴瘤患者肿瘤明显缓解、2名卡西波肉瘤患者疾病稳定，总体的抗癌疗效和普通人群也没有太大差异。治疗期间HIV病毒没有出现明显的反弹和活动，但是CD4阳性T细胞数目也没有出现明显的恢复。

　　所以，对于病情基本控制的HIV感染患者来说，使用PD-1抗体治疗的疗效和副作用跟非感染患者基本相似。

　　最后，随着PD-1抗体药物的临床应用越来越普及，我们会更准确地理解PD-1抗体的不良反应，更精细地挑选合适人群，肿瘤免疫治疗正走在不断扩张的康庄大道上。

　　参考文献

　　1.Safety,Efficacy,andPatient-reportedHealth-relatedQualityofLifeandSymptomBurdenwithNivolumabinPatientswithAdvancedNon-SmallCellLungCancer,IncludingPatientsAged≥70YearsorwithPoorPerformanceStatus(CheckMate153).JThoracOncol.2019May20.pii:S1556-0864(19)30376-4

　　2.AssessmentoftheSafetyofPembrolizumabinPatientsWithHIVandAdvancedCancer-APhase1Study.JAMAOncol.2019Jun2.doi:10.1001/jamaoncol.2019.2244.

　　3.SafetyofProgrammedDeath-1PathwayInhibitorsAmongPatientsWithNon-Small-CellLungCancerandPreexistingAutoimmuneDisorders.JClinOncol.2018Jul1;36(19):1905-1912.

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