早期乳腺癌打6个月曲妥珠到底够不够？

　　1337-1453年间，英法两国之间陆陆续续打了116年的仗，是世界上持续时间最长的战争，史称“百年战争”。这一真枪实弹的战争虽然已经离我们远去，但英国人和法国人或许真的不怎么对付，最近又开始在Lancet上打起了干起了嘴仗——HER2阳性的早期乳腺癌患者辅助曲妥珠（trastuzumab）究竟是打6个月，还是12个月？

　　一、法国研究：英国人闭嘴，曲妥珠妥妥要打12个月！

　　法国的PHARE研究是一项开放标签、非劣性3期临床研究，比较了在新辅助化疗或辅助化疗的同时或之后接受12个月或6个月曲妥珠辅助治疗对于HER2阳性早期乳腺癌患者的有效性和安全性。结果并没有发现，6个月的曲妥珠治疗不劣于12个月，因此辅助曲妥珠的用药时间应该保持在12个月！

　　PHARE研究纳入了来自法国156个中心的3384名HER2受体阳性早期乳腺癌的患者，其中1691名患者接受了标准的12个月辅助曲妥珠单抗治疗，而另外的1693名患者接受了缩短的6个月治疗方案，在最终的分析中每组中共纳入了1690名患者。

　　中位随访7.5年后，12个月组中的20.4%的患者出现了复发/死亡等无病生存（DFS）事件，而6个月组的这一比例则为21.4%，两组之间的非劣效性无病生存风险没有显著的差异（HR1.08,95%CI0.93-1.25;p=0.39）。

　　除了DFS之外，研究还分析了两组患者的总生存期（OS,1.13,0.92-1.39;p=0.26）和无转移生存（MFS,1.15,0.96-1.37;p=0.14），但均为未发现明显的差异，且所有的结果均超出了预先设定的90%CI非劣效性边界。这意味着，这一研究无法证明6个月的曲妥珠效果不比12个月的治疗差，更遑论与12个月的治疗取得相同的疗效了，因此治疗时长仍应保持在12个月。

　　此外，亚组分析的结果也没有发现任何与曲妥珠治疗持续时间相关的明显差异，包括患者的年龄、淋巴结状态、肿瘤大小、激素受体状态或化疗时均均没有对结果产生影响。因此，并不存在具有某一特点的患者能够从6个月的治疗中获得于12个月治疗相同的获益。

　　不过，两组之间的安全性相似，心脏相关的安全性没有显著的变化，在12个月组中仅有3例患者的左室射血分数下降到了50%以下，较长的曲妥珠治疗时间并没有导致人们最为担心的心脏毒性的明显增加。所以，可以安心地接受12个月的曲妥珠单抗治疗。

　　二、英国研究：法国人瞎说，曲妥珠打6个月就OK了！

　　英国的PERSEPHONE研究是一项开放标签、非劣性3期临床研究，比较了在标准的12个月曲妥珠治疗或6个月的短期曲妥珠治疗对于HER2阳性早期乳腺癌患者的有效性和安全性。结果发现，6个月的曲妥珠治疗不劣于12个月，同时能够减少心脏毒性和严重的不良反应，支持缩短辅助曲妥珠的用药时间至6个月！

　　PERSEPHONE研究纳入了来自英国152个中心的4089名HER2受体阳性的早期乳腺癌患者，其中2045名患者被分配至12个月治疗组，另外的2044名患者被分配至6个月治疗组。最终的分析中共纳入了4088名患者。在中位随访5.4年后，12个月组的12%的患者出现了DFS事件，而6个月组中的这一比例则为13%。

　　图76个月的治疗不劣于12个月的治疗

　　4年DFS率在12个月组中为89.8%（95%CI,88.3%-91.1%），而在6个月组中则为89.4%（87.9%-90.7%）。非劣效性检验发现6个月的治疗疗效并不比12个月差（HR1.07,90%CI0.93-1.24;非劣效性p=0.011），两者之间的绝对差异为0.4%，并未超出预先设定的3%非劣效性边界，即HR1.32。研究认为，这一结果支持那些与研究中患者复发风险相似的女性缩短治疗时间至6个月。

　　在对于OS的分析中发现，12个月组的4年OS为94.8%（93.7%-95.8%），6个月组的相应数据为93.8%（92.6%-94.9%），两者之间有1%的绝对差异。对OS的非劣效性分析同样显示6个月的治疗不比12个月的差（1.14,0.95-1.37;非劣效性p=0.0010），未超过1.60的非劣效性边界。同样支持缩短治疗时间至6个月。

　　同时，对患者生存的界标分析（landmarkanalysis）的结果同样的出了相同的结论。对于无病间期、无远处转移间期、无远处转移间生存、无侵袭性疾病生存和乳腺癌特异性生存的分析均得出了相同的结果。

　　不过，亚组分析的结果显示化疗方案和时机对于结果有影响（p=0.011;p=0.0010），在接受紫杉醇治疗的患者以及同时接受化疗和曲妥珠治疗的患者中，使用12个月的曲妥珠治疗可能更能使患者获益。雌激素受体状态个可能对结果有影响（p=0.019），雌激素受体阴性的患者也可能从12个月的曲妥珠治疗中获益。

　　此外，研究还发现6个月组中治疗相关的严重不良反应事件更少（19%vs24%;p=0.0002），因为药物的心脏毒性而停药的患者也更少（3%vs8%;p<0.0001）。缩短用药时间能够改善这一治疗的安全性，同样支持相似风险水平女性缩短治疗时间。

　　三、美国评论：你们别吵了，选择合适的患者最重要！

　　结果大相径庭，我到底应该听谁的？

　　PHARE研究的第一兼通讯作者、来自法国PaulStrauss中心的XavierPivot教授坚持自己的看法：

　　两项研究设计相似，评估了相同的终点指标，甚至报告了类似的结果，但结果却截然相反，这主要是由于两项研究的非劣效性边界的选择不同。在PHARE研究中，非劣效性边界较为严格，被设定为相差2%，而在PERSEPHONE研究中，相应的边界则被放宽到了3%，自然更容易得出阳性结果，支持治疗时间的缩短。

　　然而，在肿瘤研究中的非劣效性边界选择其实还有争议，人们不能接受任何额外的死亡。因此，应该质疑非劣效性试验的结果和减少治疗的可行性——即使非劣效性试验得出了疗效不差的结论，也不代表减少治疗不会增加患者的额外死亡。PHARE研究依然坚持，标准治疗应保持12个月。

　　PERSEPHONE研究的第一作者兼通讯作者、来自英国剑桥大学的HelenaMEarl教授则针锋相对地指出：

　　之前的SOLD研究和Short-HER研究并未显示9个月的曲妥珠治疗不劣于12个月；HORG研究和PHARE研究也没有显示6个月的曲妥珠治疗不劣于12个月。不过，值得注意的依然是PHARE研究的非劣效性边界设定，是其严格的标准使得其无法得出非劣效性结论。

　　实际上，在研究进行期间，临床上的标准治疗就已经在逐渐改变。PERSEPHONE研究是唯一一个证明了6个月的曲妥珠治疗不劣于12个月的研究。研究人员相信，PERSEPHONE研究的结果将会推动HER2阳性的早期乳腺癌患者标准治疗时间的缩短

　　来自美国加州大学DavidGeffen医学院的SaraAHurvitz教授对这两项研究做了分析。

　　为了解释两项类似研究的相反结果，她首先试图从亚组分析的结果中去寻找答案。在PERSEPHONE研究中显示，12个月的曲妥珠治疗或许能让使用非蒽环类药物化疗的患者、化疗和抗HER2治疗同时进行的患者以及雌激素受体阴性的患者获益。PHARE研究的早期结果同样显示，雌激素受体阴性的患者能够从12个月的治疗中获益，但却发现反而是先接受化疗、再接受抗HER2治疗的患者更能从12个月的治疗中获益——难道又要吵起来了？然而，PHARE研究的最终结果发现亚组分析根本没有出现显著的结果——看来还是要吵！

　　在有效性和安全性之外，缩短曲妥珠的治疗时间还有一个明显的益处就是降低治疗的经济成本。辅助的曲妥珠治疗其实并没有带来多大的安全性问题，即使发生了心脏毒性反应，大多数也还是可逆的，而将治疗时间缩短至6个月则能为每位患者节省9699英镑（12244美元）的治疗成本，约合人民币84141元。如果能够将曲妥珠的标准治疗时间调整为6个月，那么全球将会节省数亿美元的开销。这对于中低收入国家的女性意义重大，作为WHO指定的基本药物，这将使更多HER2阳性的早期乳腺癌女性能获得这一治疗。

　　Hurvitz教授指出，作为第一项证明了6个月辅助曲妥珠治疗非劣效性的研究，PERSEPHONE研究的结果非常重要。她建议，我们需要继续追踪PERSEPHONE研究——想要平息这场争斗，可能还是需要时间的检验。

　　参考文献

　　[1]PivotX,RomieuG,DebledM,etal.6monthsversus12monthsofadjuvanttrastuzumabinearlybreastcancer(PHARE):finalanalysisofamulticentre,open-label,phase3randomisedtrial.Lancet.2019Jun6.pii:S0140-6736(19)30653-1.doi:10.1016/S0140-6736(19)30653-1.

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