阿帕替尼折戟海外胃癌Ⅲ期研究，“东方亮，而西方不亮”

　　6月27日，美国生物制药公司LSKB宣布，阿帕替尼治疗晚期/转移性胃癌的Ⅲ期ANGEL研究失败。

　　Ⅲ期ANGEL临床试验（NCT03042611），共入组460例患者。结果显示，阿帕替尼+最佳支持治疗（BSC）较安慰剂+BSC延长了患者的中位总生存期（OS），但较已批准的药物，该结果无统计学意义，没有到达主要终点。次要终点方面，阿帕替尼可显著延长患者中位无进展生存期；安全性方面，阿帕替尼具有良好的耐受性和安全性，和既往研究结果一致。LSK表示，在获得其他数据后（如ORR）会进行详细分析,并与监管机构进行沟通确定适当的途径批准阿帕替尼单药治疗胃癌疗法。

　　Insight数据库（https://db.dxy.cn）Clinicaltrials数据库查询到的临床试验情况

　　阿帕替尼早在2014年，国内获批上市用于治疗至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌。现在拓展国外胃癌失利，细究原因，或许与种族差异有关，基因型存在明显差异。所谓塞翁失马，阿帕替尼虽然折戟海外胃癌，但在其他癌肿的最新研究结果来看，成果颇丰。

　　阿帕替尼+依托泊苷后线治疗乳腺癌，DCR为70%

　　2019ASCO年会报道了一项由中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授主导的阿帕替尼联合口服依托泊苷后线治疗HER2阴性转移性乳腺癌的开放标签、单臂II期研究（摘要号1076）。目的是为了探索疗效更好、毒性更低、用药更方便的方案

　　这项研究报道了20例经治HER2阴性转移性乳腺癌患者的研究结果。患者的中位年龄54岁，既往接受过蒽环类、紫杉烷类药物治疗，并接受至少一种化疗方案用于转移性疾病治疗，HR阳性患者至少使用过一种内分泌药物，50%以上的患者已处于≥3线治疗。阿帕替尼剂量设计为425mg/d或500mg/d，根据患者ECOG评分给患者选择初始剂量；依托泊苷口服，50mg/m2/d，d1-10，21天一周期。

　　中位随访时间为11个月，中位PFS为5.6个月，ORR为20%（4/20），DCR为70%（14/20），中位OS为11.2个月。安全性上，最常见的3/4级治疗相关不良反应（AE）为高血压（30%）、蛋白尿（5%）和恶心（5%）；35%（7/20）的患者因不良事件减少剂量；所有不良事件均可恢复到2级以下。

　　阿帕替尼二线治疗鼻咽癌，ORR为36.3%

　　2019ASCO报道了一项多中心II期试验，纳入33例一线化疗失败后病情进展的鼻咽癌患者，给与阿帕替尼(500mg/d)治疗。研究的主要终点为客观缓解率(ORR)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和毒性。

　　结果显示33例患者中，12例患者获得部分缓解（PR），ORR达36.3%。此外，6例(18.2%)患者出现疾病稳定（SD）且维持时间均≥5个月，疾病控制率（DCR）为54.5%。中位随访时间为14个月（范围1个月~22个月），患者的中位PFS为5.0个月[95%可信区间（CI）为2.3个月~7.7个月]，中位OS尚未达到，1年OS率为83.1%。

　　与阿帕替尼相关的最常见的不良事件(1~2级)为高血压(42.4%)、手足综合征(54.5%)、蛋白尿(12.1%)和口腔溃疡(24.2%)。

　　通过研究数据可以证实，阿帕替尼对化疗后进展的晚期鼻咽癌患者疗效良好且安全性可控。后续有必要对化疗联合靶向治疗进行进一步的研究与探索。

　　阿帕替尼治疗化疗难治性结直肠癌，DCR为60.4%

　　2019ASCO大会上，北京大学深圳医院王芬教授带来了一项阿帕替尼单药用于化疗难治性转移性结直肠癌的多中心、单臂、前瞻性研究，证实阿帕替尼单药治疗在化疗难治性转移性结直肠癌患者中显示出良好疗效和可控的不良反应。

　　本研究为多中心、单臂、前瞻性研究，从中国广州14个中心入组48例至少经二线标准化疗治疗（包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）无效的转移性结直肠癌患者。连续每日予500mg阿帕替尼治疗，治疗周期为4周（28天）。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量（QoL）和不良反应事件评估。

　　本研究共入组48例患者。4例患者达到部分缓解，22例病情稳定，ORR为8.3%，DCR为60.4%。中位随访时间为10.3月。可评估患者（n=41）的中位PFS和中位OS分别为4.7月[95%（CI）3.7~5.9]和9.7月(95%CI5.9~13.6)。最常见的3~4级不良反应（AE）为高血压（12.5%）、手足综合征（10.4%）、血小板减少症（10.4%）、蛋白尿（8.3%）和口腔黏膜炎（6.3%）。

　　总结

　　虽然阿帕替尼在海外胃癌市场失利，但塞翁失马，在2019ASCO大会上，阿帕替尼在其他癌肿的研究中频频亮相，惊艳全场。期待国外胃癌研究通过亚组分析等方法，筛选出潜在的获益患者；更期待阿帕替尼在其他癌肿的研究突破，批准新的适应症。

　　reference:

　　1.http://lskbiopharma.com/lsk-biopharma-announces-preliminary-review-of-top-line-results-from-angel-study-2/

　　2.2019ASCO

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