肝癌新思路：巧妙联合，方能全方位绞杀！

　　近两年，肝癌靶向治疗突破猛进，多种靶向药轮番上市。同时，“免疫治疗”风暴掀起，虽偶遇挫折，但免疫联合靶向、化疗、或局部治疗等前景光明，联合治疗逐渐成为肝癌治疗的大趋势。

　　已上市药物

　　FDA获批的肝癌靶向免疫药物

　　索拉非尼

　　索拉非尼是最早获批用于一线治疗肝细胞癌的靶向药，有两种作用。一是阻止肿瘤生长所需要的新血管，还能靶向促进癌细胞生长的蛋白质，靶点主要有VEGFR-1/2/3、RET、FLT3、BRAF等。在经典试验SHARP研究中，采用索拉菲尼一线治疗晚期肝癌患者，疾病控制率为73%，中位OS为10.7个月。该药的常见不良反应为手足皮肤反应、皮疹、高血压、腹泻等。发生率很高，但是严重的不多，出现后目前都有比较成熟的方式应对。

　　仑伐替尼

　　2018年8月17日，FDA批准仑伐替尼（Lenvatinib）用于无法切除的HCC一线治疗。9月初，我国国家药品监督管理局也批准了仑伐替尼在中国上市，用于相同的适应症。由此仑伐替尼成为继索拉非尼后，又一个一线治疗无法切除HCC的优选药物。

　　2017年6月，在美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，研究人员公布了仑伐替尼的III期临床试验REFLECT研究的数据。研究结果显示，仑伐替尼与索拉非尼相比在总生存期指标上达到了非劣效性标准。仑伐替尼能显著提高中国肝癌病人的总生存期，仑伐替尼组的中位OS高达15个月，而索拉非尼组只有10.2个月，足足提高了4.8个月。

　　瑞戈非尼

　　瑞戈非尼可阻断肿瘤血管生成，也可靶向癌细胞表面的几种蛋白质来阻止癌细胞的生长。是一种口服的多靶点激酶抑制剂，可抑制VEGFR-1，2，3、TIE-2、BRAF、KIT、RET、PDGFR和FGFR，其结构与索拉非尼相似。

　　国内批准用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。在III期RESOUCE研究中，瑞戈非尼VS安慰剂治疗经治晚期肝癌患者，OS分别为10.6:7.8个月，降低了37%的死亡率。ORR：11%：4%，DCR为62%：36%。最常见不良反应(≥30%)是手足皮肤反应、腹泻、口腔粘膜炎、高血压等。

　　卡博替尼

　　2019年1月14日，美国FDA正式批准卡博替尼（XL184）用于晚期肝癌患者的二线治疗。此次卡博替尼在HCC上的获批是基于III期临床试验CELESTIAL研究的结果。该研究入组707名索拉非尼和其他全身性治疗后疾病进展的HCC患者，按照2：1的比例随机接受卡博替尼治疗（60mg，口服，每日1次）(n=470)或安慰剂(n=237)对照。

　　在全部707名肝癌患者中，卡博替尼组的中位OS为10.2个月对比安慰剂组的8.0个月，卡博替尼的中位PFS为5.2个月对比安慰剂组的1.9个月，我们可以看出卡博替尼降低了56%的疾病进展或者死亡的概率。

　　雷莫芦单抗

　　2019年5月10日，FDA批准雷莫芦单抗(Ramucirumab,Cyramza)作为一种单药疗法二线治疗甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml且之前已接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。

　　本次获批是基于一项国际、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验(REACH-2,NCT02435433)的结果。招募了292例AFP≥400ng/ml且在索拉非尼治疗期间或之后发生疾病进展或者不耐受的晚期HCC患者，接受雷莫芦单抗治疗或安慰剂治疗。

　　中位随访时间为7.9个月，数据显示雷莫芦单抗组中位OS显著长于安慰剂组(8.5个月vs7.3个月,HR=0.710,P=0.0199)，达到了研究的主要终点。

　　纳武单抗

　　百时美的opdivo（nivolumab）通过checkmate040研究获批了肝癌的二线治疗地位，即用在索拉菲尼治疗耐药后，疗效显著。试验同时探索了其在一线的治疗疗效。结果汇总表述：Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6m、二线OS为15.6m和15m。不愧王牌药物，有效率和OS都达到新的高度。二线已用，一线应用前景可期。

　　联合治疗

　　当前即便是免疫治疗，如PD-1/PD-L1单抗单药治疗肝癌有一定效果，但ORR均不到20%，生存获益仍然有待提高。对于未来肝癌领域的研究和重点发展方向，秦叔逵教授认为是联合治疗。联合治疗包括以下几种方式，即PD-1/PD-L1单抗联合化疗、PD-1/PD-L1单抗联合抗血管生成药物，以及不同的免疫治疗药物。除了药物联合外，还有药物和其他治疗手段的联合，比如和介入治疗、手术、放疗的联合，这些治疗方式都值得大家重视，是未来探索的方向。

　　O+Y联合二线治疗晚期肝癌患者获益，ORR为31%

　　ASCO大会报道了CheckMate-040临床研究中O药联合CTLA4抑制剂伊匹木单抗（Y药）用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者的首个临床研究结果。

　　患者随机接受A：NIVO1mg/kg+IPI3mg/kg,q3wx4或B：NIVO3mg/kg+IPI1mg/kgq3wx4，其后A和B皆序贯NIVO240mg,q2w，或C：NIVO3mg/kgq2w+IPI1mg/kgq6w，A、B、C三组的ORR分别为32%，31%，31%，mOS分别为22.8个月，12.5个月和12.7个月，安全性可接受。

　　K药联合乐伐替尼一线治疗肝癌，DCR为93.3%

　　这是一项开放的Ⅰb期研究，入组不可切除的HCC患者，要求患者的BCLC分级为B或C级，Child-Pugh分类为A类，ECOGPS0~1分。入组的患者接受乐伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗200mg，静脉用药，每3周1次。

　　研究者和独立评估委员会评估的有效率和疾病控制率分别为：ORR分别为36.7%和50%，DCR分别为96.7%和93.3%。中位PFS（无进展生存期）为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

　　阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗肝癌，ORR在60%以上

　　2018年7月，罗氏官网首曝，PDL1单抗阿特朱单抗atezolizumab+贝伐单抗治疗晚期初治肝细胞肝癌获得FDA突破性疗法的称号。该称号授予基于一项Ib期临床研究（试验号NCT02715531）。在这项研究中，纳入了晚期不可切除或转移的肝细胞肝癌患者。给予阿特朱单抗1200mg+贝伐单抗15mg/kg，每3周一次的治疗。

　　最终结果显示，研究者评估的有效率为61％，疾病控制率达到83%；独立审查机构苹果的有效率为65%，疾病控制率为96%。安全性方面，3-4级的不良反应发生率为28%，耐受性尚可。

　　Durvaluamb联合雷莫芦单抗后线治疗HCC患者，DCR

　　为61%

　　ASCO大会报道了一项雷莫芦单抗联合I药后线治疗mNSCLC、G/GEJ和HCC的1a/b期研究，在HCC队列中，ORR为11%，DCR为61%，mOS为10.7个月，mPFS为4.4个月。基线PD-L1高表达患者疗效更佳，ORR达18%，mOS达16.5个月。未出现非预期的毒性，副反应可控。

　　国产PD1联合FOLFOX4或GEMOX化疗一线治疗肝癌，DCR为79.4%

　　ASCO大会报道了一项2期研究，纳入34例未接受过系统治疗的晚期HCC（肝细胞癌）患者，给予恒瑞国产PD1卡瑞利珠单抗（3mg/kg，静滴），联合经典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）治疗。

　　结果显示，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR高达79.4%；中位应答时间（TTR）为2.0个月。目前，9例缓解者中有6例仍处于持续缓解，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。中位PFS为5.5个月。

　　卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，ORR为43.8%

　　SHR-1210是恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1IgG4单克隆抗体，下面是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，招募组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌患者，招募的肝细胞癌患者有18人，均为至少经过标准一线治疗失败的患者。在肝癌患者组中，有效率为43.8%，疾病控制率为93.8%，中位PFS7.2个月，中位OS尚未达到。

　　目前，美国FDA和中国NMPA已经批准由秦叔逵教授与美国哈佛大学附属麻省总医院AndrewZhu教授联合牵头开展“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的全球、多中心III期临床研究”，以挑战国际上现有的标准治疗方案。

　　PD-L1单抗Avelumab联合阿西替尼一线治疗肝癌，ORR高达31.8%

　　Avelumab是PD-L1单抗，阿昔替尼是一种对VEGF受体1/2/3具有选择性抑制的酪氨酸激酶抑制剂。VEGFLiver100（NCT03289533）研究是一项评价Avelumab联合阿昔替尼治疗初治HCC患者的安全性和疗效的1b期临床研究。该研究纳入22例晚期/转移性HCC患者，接受avelumab10mg/kgIVQ2W联合阿昔替尼5mgBID，治疗直至进展、出现不可接受毒性或退出研究，研究终点包括安全性和客观缓解率。

　　根据RECIST和mRECIST分别有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者观察到肿瘤缩小，ORR分别为13.6%（95%CI，2.9%-34.9%）和31.8%（95%CI，13.9%-54.9%），数据截止时尚未获得OS数据。

　　最常见的3级治疗相关不良事件（TRAE）（≥10%）为高血压（50.0%）和手足综合征（22.7%），未见4/5级TRAE。免疫相关AE（irAE）（≥10%）为甲状腺功能减退（31.8%）和甲状腺功能亢进（13.6%），未见3级irAE。无患者因TRAE或irAE中止治疗。

　　可切除HCC围手术期，O药单药或O药联合ipilimumab，pCR率为29%

　　HCC中手术切除伴随着高复发率，目前尚无有效的新辅助或辅助治疗。本研究是一项评估O药（A组）或O药联合ipilimumab（B组）作为可切除HCC患者术前治疗的随机、II期探索性研究。该研究共纳入17例患者（A组8例，B组9例），14例患者可评价。其中A组患者给予O药240mg，每2周一次，共6周；B组患者同时接受ipilimumab1mg/kg治疗，每6周一次。在最后一个治疗周期后4周内进行手术切除。患者在切除术后继续接受辅助免疫治疗达2年。

　　研究发现，可切除HCC围手术期进行免疫治疗，pCR率为29%，其中4/14例患者观察到病理学完全缓解，其中A组和B组各2例。安全性良好，未出现手术切除延迟。

　　案例：PD-1联合乐伐替尼联合来那度胺

　　找药宝典患者交流群里的一位胆管细胞癌患者口述，使用过索拉非尼治疗，但是耐药，且副作用很大，更换为Opdivo（O药）联合乐伐替尼，使用不久后耐药后，更换为卡博替尼，效果不好的情况下，患者尝试免疫联合乐伐联合来那度胺的三药联合方案，让人不可置信的是，使用1周的时间，AFP直接从6000多降到3000多，降了一半！

　　对于这三种药物一起使用，很多患者第一点关注的就是不良反应，是不是很大。据该家属说患者使用1周的三药联合，不良反应基本耐受，主要是白细胞轻度降低。这三种药物都有不同的规格，很多患者想知道具体每种药物使用剂量，以及使用前后顺序。据患者家属分享，该患者使用12mg的乐伐替尼，10mg的来那度胺以及静脉注射国产PD1单抗拓益（特瑞普利单抗注射液，240mg），每天上午9点吃乐伐替尼，下午3点博路定（恩替卡韦片），晚上9点吃来那度胺。

　　案例：肝癌患者采取免疫联合放疗，4年后仍生存

　　北京清华长庚医院黎功教授在临床实践中，就遇到过这样的病例：一位73岁的老年男性体检发现肝脏肿块，并最终确诊为原发性肝癌。先后接受了介入治疗及索拉菲尼治疗，肿瘤持续进展，并出现了综合淋巴结转移和肺转移。之后患者进行了PD-1抑制剂的输注，并针对纵隔淋巴结进行了放疗。放疗结束后，患者的疾病逐渐得到控制，不仅放射治疗的病灶缩小了，没有接受放射治疗的肺部转移病灶也在放疗的一段时间之后缩小甚至消失。目前，老人的生存期已经超过了4年。

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