新型抗癌药!tipifarnib—强效选择性法尼基转移酶，具有多类肿瘤治疗潜力，包括胰腺癌

　　Kura Oncology是一家临床阶段的生物制药公司，专注于肿瘤学精准药物的开发。近日，该公司宣布，美国专利商标局(USPTO)和欧洲专利局(EPO)已授予新型靶向抗癌药tipifarnib新的专利，这是一种强效、选择性法尼基转移酶抑制剂，目前处于临床开发，用于多种实体肿瘤和血液学适应症的治疗，包括一项针对HRAS突变型头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的注册指导临床试验。

　　USPTO方面：美国专利No.10335404涉及任何一种法尼基转移酶抑制剂治疗HRA突变型HNSCC患者的方法，美国专利No.10292979涉及tipifarnib作为治疗HRA突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的方法。EPO方面，欧洲专利No.3277842涉及使用tipifarnib治疗HRAS突变型HNSCC患者的方法。每项专利的有效期至2036年8月。

　　tipifarnib是Kura公司的先导药物，这是一种强效、高度选择性的法尼基化抑制剂。法尼基化是一个关键的细胞信号传导过程，与癌症的发生和发展有关。此前，tipifarnib已在超过5000例癌症患者中进行了研究，在特定患者亚组中表现出了令人信服和持久的抗癌活性。

　　tipifarnib分子结构式(图片来源：Wikipedia)

　　今年1月，Kura公司公布了tipifarnib新的研究发现，确定了胰腺癌患者中CXCL12表达与tipifarnib治疗临床受益之间的潜在关联。这些结果在美国旧金山举行的2019届胃肠道癌症研讨会上公布。详情点击：Patient reported abdominal pain as a surrogate of the clinical benefit of tipifarnib in pancreatic cancer patients

　　tipifarnib已被证实能下调CXCL12，并且先前报道的数据支持tipifarnib作为CXCL12/CXCR4通路抑制剂。目前已知，在胰腺癌、肺癌和食管-胃癌患者中，CXCL12表达水平的升高是一个不良预后因素。具体到胰腺癌，CXCL12呈现高水平表达的肿瘤可能通过吸引疼痛抑制性Schwann细胞减轻腹部疼痛，从而逃避早期诊断。

　　为了研究CXCL12表达与胰腺癌患者临床获益之间的潜在关联，Kura公司对INT-11研究进行了回顾性分析，该研究是一项随机、安慰剂对照III期研究，在晚期胰腺癌患者中开展，将吉西他滨联合tipifarnib与吉西他滨联合安慰剂进行了比较。

　　该研究共入组688例胰腺癌患者，其中155例患者在研究开始时没有出现腹痛。尽管在整个研究群体中没有观察到生存差异，但在tipifarnib联合吉西他滨治疗组中在研究开始时没有报告患者报告的腹痛与较高的中位生存期有关(10.2个月 vs 5.9个月，HR=0.52，p<0.0001)，而安慰剂联合吉西他滨治疗组没有观察到显著差异(6.0个月 vs 6.1个月)，该数据提示没有腹痛可能是tipifarnib治疗胰腺癌临床获益的替代性指标。

　　此外，淋巴结疾病或远端转移局限于肝脏的胰腺癌患者，也更有可能从tipifarnib治疗中获得临床受益。在67例淋巴结转移患者(2.8个月 vs 8.2个月，HR=0.46，p=0.01)和233例仅肝脏转移患者(6.8个月 vs 5.0个月，HR=0.7，p=0.02)中观察到显著临床受益。胰腺癌的淋巴结转移和肝转移被发现表达高水平CXCL12。

　　通过分析来自肿瘤基因组图谱(TCGA)的数据，Kura公司还发现高CXCL12表达与胰腺肿瘤低KRAS突变等位基因频率(≤5%，约占胰腺癌患者的30%)之间存在关联，这可能有助于识别肿瘤过度表达CXCL12的患者。

　　利用下一代测序技术的进展以及有关癌症遗传学和肿瘤生物学的新信息，Kura公司正在寻找最有可能从tipifarnib治疗中获益的患者。在2018年12月，Kura公司还报告了tipifarnib对复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者进行的II期研究的结果，包括CXCL12表达与临床获益之间的显著相关性。除了tipifarnib之外，Kura公司管线中还包括一种ERK抑制剂KO-947和一种menin-MLL抑制剂KO-539。

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