无化疗也可行？！双强组合顶天立地，抢争十大难治肿瘤大显神通！

　　肿瘤医学进展迅速，近十年来随着靶向及免疫的不断进步，在多个癌种都已经在逐步取代传统化疗的地位。靶向药低毒高效，免疫PD1/PDL1则长效平稳，将这两个强强方案联合使用，势必潜力无穷。确实如此！小编今天给大家汇总十大肿瘤使用靶向+免疫达到疗效新高的研究，往后治疗再也不用担心只能化疗。

　　一、非小细胞肺癌

　　1.首个无化疗PD1联合雷莫卢阿单抗治疗晚期经治肺癌，有效率可达30%！

　　这项横跨5个国家的多中心的Ia/b研究（国际试验注册号为NCT02443324）中，采用雷莫卢单抗(IgG1VEGFR-2拮抗剂)联合K药(IgG4PD-1拮抗剂)治疗经治的晚期胃或胃食管交界腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌患者。非小细胞肺癌（NSCLC）患者占主要人群，着重介绍。

　　研究入组了27例经治NSCLC患者，其中48%的患者既往接受过一种方案的治疗，44%的患者接受过2种治疗方案的治疗，7%的患者接受过≥3线治疗方案的治疗。有2例患者分别为EGFR突变和ALK融合的靶药耐药的患者。

　　结果显示，27例肺癌患者接受KR（K药+雷莫卢单抗）方案的有效率为30%，其中1例患者达到完全缓解，CR率为4%，7例患者达到部分缓解，PR率为26%。另外15例患者达到病情稳定SD，整体疾病控制率高达85%。仅3例患者进展，1例无法评估。

　　无进展生存期方面，6个月的PFS率为65%，12个月的PFS率为43%；总生存方面，6个月的OS为85%，12个月的OS为68%，18个月的OS为59%。

　　2.K药+乐伐替尼挽救治疗的控制率达80.9%！疗效无视PDL1表达

　　该试验为多中心、开放式Ib/II期的研究（NCT02501096），纳入了21例晚期NSCLC患者，接受乐伐替尼20mg/天+K药200mg/三周治疗。纳入患者中，14%为初治，有33%患者既往接受过一线治疗，48%接受过2线治疗，5%经三线以上治疗。PD-L1表达情况为9名阳性（TPS≥1%），5名阴性（TPS＜1%），7名未知。

　　结果发现，总有效率ORR为33.3%（包括1例完全缓解，6例部分缓解），疾病控制率DCR为80.9%，中位PFS为5.9个月。

　　3级不良反应占了48%，4级不良反应占5%，1名患者死于失血过多，总体安全性可管理。

　　3.阿帕替尼+卡瑞利珠单抗后线治疗非鳞NSCLC，有效率为30.8%

　　该试验纳入96例晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗，73例接受过一线治疗。结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%。在数据收集截止时，有29例受试者仍在接受治疗。

　　体外实验发现，低剂量的阿帕替尼缓解大鼠缺氧，并在一定程度上抑制肿瘤生长。另外，阿帕替尼具有增加淋巴细胞在肿瘤组织中浸润的潜在能力。不仅如此，在药物剂量选用方面也非常有讲究，实验发现低剂量的阿帕替尼能更有效的阻碍有抑制免疫反应功能的骨髓细胞聚集，从而增强机体免疫抗肿瘤的活性，与PD1共同使用可起到如虎添翼之效。

　　4.I药联合雷莫卢单抗后线挽救NSCLC，疾病控制率为57%

　　一项1期临床试验纳入了经治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者，使用PDL1单抗I药（durvalumab,Imfinzi）联合雷莫卢单抗治疗。共纳入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。肺癌患者中，有50%既往接受过一线治疗，25%接受过2线治疗，25%接受3-4线治疗。

　　结果显示，NSCLC组的总ORR为11%，DCR为57%，中位PFS为2.7个月，中位OS为11个月。PDL1高表达（TC≥25%）人群的疗效更佳，ORR为20%，DCR为60%，中位PFS为4.1个月，中位OS达到16.4个月。

　　5.HDAC抑制剂联合K药后线控制率66%，PD1耐药后也有效

　　伏立诺他是国外已经获批的HDAC抑制剂，适应症是皮肤T细胞淋巴瘤。今年ASCO更新了伏立诺他联合K要治疗晚期NSCLC的I期临床研究数据。

　　结果显示，30例患者可评估疗效，其中6例未接受过免疫治疗，24例免疫治疗耐药。有4例患者（ORR为13%）达到部分缓解PR，其中3例为免疫治疗耐药。16例患者疾病稳定（53%），其中10例为免疫治疗耐药。DCR为66%。

　　PD1耐药患者的中位PFS为3.2个月，中位总生存期为7.3个月，1年无进展生存率为17％（4例）。而未接受过免疫治疗的患者中位PFS为7.6个月，中位OS为16个月。肿瘤基质区域中CD8+T细胞的存在与治疗获益相关。

　　6.AXL抑制剂联合K药二线治疗，最高有效率达50%

　　Bemcentinib（BGB324）是一种口服的，高度选择性的AXL抑制剂，临床前研究显示AXL抑制剂可增强抗PD-1治疗的疗效。今年ASCO大会公布了Bemcentinib联合K药二线治疗NSCLC的1/2期研究结果。纳入的患者都未接受过免疫治疗。

　　结果显示，可评估疗效的35例患者的总体ORR为29%。

　　分层分析，AXL阳性患者，ORR为40%；AXL阴性的ORR为15%。PDL1高表达（TPS≥50%）患者ORR可以达到50%，PD-L1TPS1-49%患者ORR为25%，PD-L1阴性ORR为27%。

　　I期研究的24例患者中位OS达到了12.2个月，12个月生存率54.2%，优于keynote001研究中K药单药后线治疗的中位OS数据（10.5个月）。

　　二、小细胞肺癌

　　新方案：I药联合奥拉帕尼研究结果强势来袭！

　　这是一项开放标签的单臂II期试验研究，对复发性小细胞肺癌患者联合使用I药和奥拉帕尼进行研究。一共有20例广泛期复发性小细胞肺癌患者入组。患者的中位年龄为64岁(42-76岁)。所有患者均接受过化疗，并在入组时发生了疾病进展。10例(50%)患者接受过≥2线的治疗，大多数(60%)都属于铂耐药/难治性患者。在19名可评估的病人中，1例评估为CR，1例评估为PR，4例评估为SD，包括2例达到长时间SD(8个月+)，13例评估为PD。

　　研究人员评估ORR为10.5%，中位PFS为1.8个月，6个月PFS率为20.0%。中位OS为4.1个月，6个月OS率37.1%。

　　评估为CR的这个患者，属于铂类难治性疾病，并且有BRCA1突变。这个病人临床上的迅速改善伴随着cfdna的急剧下降。11个月后，患者因颅内复发而退出治疗，但在接受治疗21个月后的最后一次随访中，病人仍然没有全身疾病的证据。评估为PR的患者是由EGFR突变腺癌转化为SCLC，并仍在接受治疗，在数据被切断时，缓解持续了5个月。

　　三、肝癌

　　1.K药+乐伐肝癌一线疗效创新高，控制率达到93.3%！

　　这是一项开放的Ⅰb期研究，入组不可切除的HCC（肝细胞肝癌）患者，要求患者的BCLC分级为B或C级，Child-Pugh分类为A类，ECOGPS0~1分。入组的患者接受乐伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗（K药）200mg，静脉用药，每3周1次。

　　研究者和独立评估委员会评估的结果：ORR分别为36.7%和50%，DCR分别为96.7%和93.3%。中位PFS（无进展生存期）为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

　　2.阿特珠单抗联合贝伐单抗，有效率竟高达65%

　　2018.7罗氏官网首曝：PDL1单抗atezolizumab（T药）联合贝伐单抗治疗不可手术切除的肝细胞肝癌的初期临床结果，有效率竟高达65%！创史上最高。基于此，FDA立即给予该方案在HCC上突破性疗法的称号。且将抗血管为主的药物再次引入到肝癌的治疗中，使目前临床药物更加多样化。

　　该称号授予基于一项Ib期临床研究（试验号NCT02715531）。在这项研究中，纳入了晚期不可切除或转移的肝细胞肝癌患者。

　　最终结果显示，在中位随访10.3个月后，23名可有效评估的参与者中，有15名（65%）出现缓解，由研究者根据RECISTv1.1评定的结果显示缓解率为61％（14/23）。60%的有效率在目前肝癌的一线治疗有效率中未曾有过。

　　3.I药联合雷莫芦单抗后线治疗HCC患者，DCR为61%

　　今年ASCO大会报道了一项雷莫芦单抗联合I药后线治疗mNSCLC、G/GEJ和HCC的1a/b期研究，在HCC队列中，ORR为11%，DCR为61%，mOS为10.7个月，mPFS为4.4个月。基线PD-L1高表达患者疗效更佳，ORR达18%，mOS达16.5个月。未出现非预期的毒性，副反应可控。

　　4.国产PD1卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，ORR为50%

　　SHR-1210是恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1IgG4单克隆抗体，下面是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，招募组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌患者，招募的肝细胞癌患者有18人，均为至少经过标准一线治疗失败的患者。在肝癌患者组中，有效率为50.0%，疾病控制率为93.8%，中位PFS7.2个月，中位OS尚未达到。

　　5.PDL1单抗Avelumab联合阿昔替尼一线治疗肝癌，ORR高达31.8%

　　VEGFLiver100（NCT03289533）研究是一项评价Avelumab联合阿昔替尼治疗初治HCC患者的安全性和疗效的1b期临床研究。该研究纳入22例晚期/转移性HCC患者，接受avelumab10mg/kgIVQ2W联合阿昔替尼5mgBID，治疗直至进展、出现不可接受毒性或退出研究，研究终点包括安全性和客观缓解率。

　　根据RECIST和mRECIST分别有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者观察到肿瘤缩小，ORR分别为13.6%（95%CI，2.9%-34.9%）和31.8%（95%CI，13.9%-54.9%），数据截止时尚未获得OS数据。

　　四、卵巢癌

　　1.奥拉帕利联合durvalumab治疗铂敏感复发BRAC突变卵巢癌，ORR为71%

　　这个研究共纳入32例铂敏感复发的gBRAC突变的卵巢癌患者，这些患者未使用过PARP抑制剂以及免疫检查点抑制剂。14例患者之前接受过1次治疗，8例患者接受过2次或3次以前的治疗。此外，22例患者发生BRCA1突变，10例发生BRCA2突变。

　　既往研究报道，PARP抑制剂奥拉帕利（Lynparza）和I药联合治疗复发性铂类敏感性BRCA突变卵巢癌患者的客观反应ORR为70%。

　　ASCO2019更新结果如下：奥拉帕利联合durvaluamb治疗铂敏感复发的BRAC突变的卵巢癌患者，12周的疾病控制率为81%。

　　此联合方案作为2L治疗，ORR为77%，作为三线治疗，ORR为67%，作为四线治疗ORR为70%。总体而言，ORR为71%，即32名患者中有23名患者对olaparib加durvalumab有客观反应，其中6名（19％）完全缓解。亚组分析显示，之前接受≥3种治疗方案的患者也呈现一致的有效性。

　　2.Pembrolizumab联合Niraparib治疗卵巢癌，疾病控制率67%

　　今年ASCO报道了TOPACIO研究，该研究是PARP抑制剂niraparib（Zejula）联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗（抗PD-1单抗）治疗铂耐药复发卵巢癌的研究。

　　共入组62例患者，其中60例患者可以进行疗效评价。45%的患者既往接受过三线或以上治疗，97%的患者既往介绍过紫杉类药物治疗，63%的患者接受过贝伐珠单抗治疗，29%的患者对铂类原发耐药。大多数的患者（73%）未携带BRCA突变。11名患者有BRCA突变，6名有未知BRCA状态。同源重组缺陷（HRD）检测结果为22例患者为阳性，31例为阴性，9例未知。

　　ASCO报道该联合方案在总人群中的治疗ORR为24%，疾病控制率为67%。患者的疗效与标志物的状态无关：

　　BRCA野生型的患者中，ORR为26%（9/34），DCR为68%，BRAC突变型患者的ORR为29%（2/7），DCR为57%

　　HRD-阴性的患者中，ORR为29%（7/24），DCR为63%，HRD-阳性的患者中，ORR为27%（4/15），DCR为67%。

　　五、乳腺癌

　　1.曲妥珠单抗联合K药治疗HER2乳腺癌，逆转曲妥珠单抗耐药

　　HER2+乳腺癌通常含有大量T细胞浸润。有研究者假设HER2+乳腺癌中的曲妥珠单抗耐药可能是由免疫机制介导的。结果发现，对于曲妥珠单抗耐药的晚期HER2+乳腺癌，两种药（K+曲妥珠单抗）联用对该类患者中显示出活性以及持久的临床收益。相关文章2月11日在线发表于TheLancetOncology。

　　该试验的2期研究40例PD-L1阳性和12例PD-L1阴性乳腺癌患者同时接受固定剂量K+曲妥珠单抗。结果显示，2期研究40例PD-L1阳性与12例PD-L1阴性乳腺癌患者相比：ORR为15%vs0%，中位PFS为2.7vs2.5个月，OS未达到。

　　该研究结果表明，对于PD-L1阳性、曲妥珠单抗耐药、晚期、HER2阳性乳腺癌患者，帕博利珠单抗＋曲妥珠单抗安全有效，临床生存结局获益持久。对于该乳腺癌亚型的进一步研究，应该关注PD-L1阳性人群，并且对既往治疗不多的患者进行。

　　2.奥拉帕尼+I药治疗BRCA突变乳腺癌，疾病控制率80%

　　一项名为MEDIOLA的II期临床试验，探索了PD-L1抗体Durvalumab联合PARP抑制剂奥拉帕尼，用于晚期乳腺癌的疗效和安全性。这项临床试验入组了34名HER2阴性的不可手术切除的局部晚期、晚期的BRCA突变的乳腺癌患者。患者入组前接受过化疗，但是没有用过任何一款PARP抑制剂。

　　治疗后30名患者，疗效可评价。结果显示：12周的时候，控制率为80%；28周时，客观有效率为63%；起效的患者，疗效维持的中位时间为9.2个月（单药奥拉帕尼治疗，历史记录是6.4个月），28周时疾病控制率为50%。

　　3.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗三阴乳腺癌，ORR达到47.4%！

　　一共入组了34例既往接受过三线以内系统治疗的晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，并1:1随机接受阿帕替尼持续/间断给药联合卡瑞利珠单抗治疗。在28例疗效可评估患者中，持续给药组的ORR为47.4%，DCR为68.4%，未达到PFS；间断给药组则没有确认的ORR，DCR为44.4%，PFS为2个月。

　　六、消化道癌

　　新突破：O药联合瑞戈非尼治疗MSS型胃癌/结直肠癌有效率40%

　　该研究一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，既往接受的中位治疗线数为3线，入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗。

　　研究发现，19例患者PR，1例患者CR，总体ORR为40%，DCR为88%。中位治疗持续时间为6.1月。

　　结直肠癌组的ORR为36%，MSS（微卫星稳定型）结直肠癌患者的ORR为33%。所以胃癌患者均为MSS，ORR为44%。总体中位PFS为6.3月，结直肠癌的中位PFS为6.3月，胃癌的中位PFS为5.8月。

　　七、泌尿系统肿瘤

　　1.K药+乐伐治疗肾癌有效率70%！疗效无视PDL1高低

　　该试验为2018年ASCO上报道的Ib/II期研究。共纳入30例晚期肾细胞癌（RCC）患者，其中40%为初治患者，入组后接受乐伐替尼20mg/天+Keytruda200mg/3周治疗。研究者评估的有效率ORR为70%，控制率DCR96.7%，只有1例患者未见效！独立评委会评估的ORR为66.7%，DCR为93.3%，中位PFS达到18个月。

　　重点来了！分层分析得出，疗效不受PDL1表达影响，意思是PDL1阴性也能获益！

　　安全性方面，总AEs发生率为100%，3-4级AEs发生率为73.3%。安全性尚可控。基于漂亮的结果，目前已展开乐伐替尼联合治疗晚期肾癌的全球多中心III期CLEAR试验。

　　2.卡博替尼联合O药±伊匹单抗治疗尿路上皮癌，肾癌有效率可逼近60%

　　一项1期研究纳入了75例患者，用卡博替尼联合O药±伊匹单抗治疗晚期尿路上皮癌及泌尿系肿瘤。47例使用卡博替尼+O药治疗，其他患者使用三药治疗。

　　总体ORR为36%，包括3例完全缓解CR及20例部分缓解PR。中位DOR（疗效持续时间）为24.1个月，中位PFS为7.2个月，中位OS为18.8个月。对于晚期肾癌患者，ORR可以达到53.9%（7/13）。3-4级AE发生率为卡博+O药组62%，卡博+O药+伊匹组71%。

　　目前，卡博替尼联合O药+伊匹vsO药+伊匹的三期研究也已经开展，期待结果报道。

　　3.FGFR3靶向药Vofatamab联合K药治疗FGFR3野生型患者，ORR33%

　　vofatamab（即B-701）是一种针对FGFR3突变的单克隆抗体。已有研究证实vofatamab对于携带FGFR3突变的晚期尿路上皮癌患者具有良好的疗效。今年的ASCO报告了vofatamab联合K药的研究，发现FGFR3野生型的患者也能获益。

　　该研究共入组28例晚期尿路上皮癌患者，其中FGFR3野生型20例，FGFGmut/fus8例，入组患者先接受vofatamab（25mg/kg）lead-in治疗，2周后接受vofatamab（25mg/kg）+K药（200mg）,Q3W治疗。

　　研究发现，总人群中，ORR达到36%（8/22），在FGFR3野生型患者中，客观缓解率为33%（5/15），而FGFRmut/fus患者为43%（3/7），并且总体不良反应可控，无严重不良反应发生。

　　4.K药+乐伐治疗尿路上皮癌控制率达70%

　　在今年的ASCO-SITC大会上公布了K+乐伐的研究。这项1b/2期试验纳入了20例晚期尿路上皮癌患者。入组患者接受乐伐替尼20mg/天+Keytruda200mg/3周治疗。其中PDL1+占了45%，阴性占了25%。有20%为初治患者，55%的患者既往经1线治疗，25%经二线治疗。

　　ORR为25%（1例PR及4例CR），DCR为70%。相比K药单药二线的有效率21%，略有提高。

　　中位PFS为5.5个月。3-4级AEs发生率为50%，1例致命。

　　5.I药联合奥拉帕尼Ⅱ期结果优异，特别是DDR患者

　　近期，有研究者报道使用奥拉帕尼与durvalumab联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在2016年5月至2017年5月期间，17名既往接受过恩杂鲁胺和/或阿比特龙治疗的mCRPC患者入组，接受durvalumab加奥拉帕尼治疗。试验结果显示，17名患者中有9名（53％）PSA下降≥50％（定义为反应者）。按照RECISTv.1.1标准评估，4名患者为放射学反应。对于所有患者，12个月的无进展生存PFS率为51.5％。DNA损伤修复基因(DDR)突变患者的中位放射学无进展生存期（rPFS）为16.1个月，12个月PFS率为83.3％，没有携带突变的患者PFS率为36.4％。

　　6.肾癌有多个免疫+靶向方案已经获得NCCN指南推荐

　　目前，多个PD1/PDL1+阿昔替尼的方案已经获得NCCN肾癌指南的一线治疗推荐，免疫联合靶向的治疗模式是肾癌一线治疗主流。

　　八、头颈鳞癌

　　1.乐伐+K药后线治疗头颈鳞癌有效率翻倍，PFS延长3倍！

　　2018ASCO上也报了头颈鳞癌的研究结果，该1b/2期试验纳入了22例晚期头颈鳞癌患者，其中86%患者既往接受过≥1线治疗，接受乐伐替尼20mg/天+Keytruda200mg/3周治疗。ORR为40.9%，并且大部分患者都观察到了肿瘤缩小（如下图），疗效与HPV感染无关。中位PFS为8.2个月。

　　相比之下，头颈鳞癌K药单药的ORR只有15%-18%，中位PFS为2个月左右，联合方案带来了重大突破。

　　九、子宫内膜癌

　　1.乐伐+K药治疗子宫内膜癌安全有效，3例完全缓解！

　　2018年ASCO上报道了该试验，为Ib/II期。纳入了53例晚期子宫内膜癌患者，接受乐伐替尼20mg/天+Keytruda200mg/3周治疗。研究者评估的有效率ORR为39.6%，包括3例完全缓解（PR）。中位PFS为7.4个月。试验还分析了患者的MSI及PDL1表达情况，发现联合疗法的疗效不受两者指标的影响，即使是MSI及PDL1低表达仍有疗效。

　　相比单药治疗，乐伐替尼既往ORR为21.8%，而K药只有13%；中位PFS分别为5.4及1.8个月，联合治疗明显更有优势。研究3级不良反应发生率为59%，无4级不良反应发生，耐受性良好。

　　十、骨肉瘤

　　1.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗骨肉瘤，ORR为21.95%

　　2019ASCO公布了恒瑞PD1+阿帕替尼治疗骨肉瘤的结果。该试验入组了41例化疗后晚期骨肉瘤的患者，均接受阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗。数据显示，受试者ORR为21.95％，6个月PFS率和4个月PFS率分别为54.32％和70.00％。mPFS为6.5个月，mOS尚未达到。

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　　参考文献：

　　1.2019ASCO-SITC

　　2.2019ASCO年会

　　3.https://www.targetedonc.com/news/phase-iii-trial-launches-to-investigate-cabozantinib-plus-nivolumabipilimumab-in-frontline-rcc

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