除了PARP靶点，卵巢癌还有哪些靶点靶向药？

　　卵巢癌作为女性高发癌种，近几年的治疗成长也是有目共睹，PARP抑制剂成为卵巢癌靶向的主力军，从BRCA突变到铂类敏感，从三线维持到一线维持，逐步巩固治疗地位。但对于一个庞大复杂的癌种来说，单单PARP是很难满足临床治疗需求。今天，小编就来盘点一下，目前卵巢癌除了PARP之外，还有哪些治疗靶点及靶药？

　　一、PI3K靶点及靶向药alpelisib

　　PI3K/Akt/mTOR通路是细胞内重要的信号转导途径，在细胞的生长、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等发挥着重要的功能，该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和造血性疾病。该信号通路非常复杂，通路紊乱是癌变的重要机制之一，可广泛见于各个癌种，并且也是耐药的机制之一。BYL719（alpelisib）是诺华研发的第一个也是唯一的α特异性PI3K抑制剂，目前在卵巢癌PISK突变患者人群中获得阳性结果已获批上市。该药在卵巢癌后线治疗中同样有亮眼的数据。一项1b期试验共纳入34例患者（剂量递增阶段28例及剂量扩增阶段6例），包括30例卵巢上皮癌及4例乳腺癌，接受alpelisib（200/250/300mg，qd）+奥拉帕尼（100/200mg，bid）治疗排除2例不符合的卵巢癌患者，共分析32例。28例卵巢上皮癌中有36%为BRCA胚系突变，既往中位治疗线数为3。卵巢上皮癌患者的ORR（客观有效率）为36%，DCR（疾病控制率）为86%。4例乳腺癌中有3例达到SD（疾病稳定），1例因不良反应而出组。所有患者的中位反应持续时间（DOR）为5.5个月，中位PFS（无进展生存期）达到7.2个月。安全性良好。

　　基因突变亚组分析：

　　1.卵巢癌患者中，有BRCA突变患者的ORR为30%，相似于无BRCA突变的35%。既往铂类耐药后进展的BRCA突变患者ORR为33%，铂化疗进展的BRCA阴性患者ORR为31%。

　　2.HRR胚系突变的患者ORR为33%，PI3K突变ORR为33%，无PI3K及HRR突变的ORR为33%（起效包括1例既往经过5个治疗线数后进展的患者）。

　　小结：

　　试验用奥拉帕尼联合alpelisib治疗，两种靶向药分别针对BRCA及PI3K靶点。即使是经多线治疗失败的患者，结果依然令人满意，并且无论有无BRCA/PI3K突变，都能有效。这种强势组合前景可期。

　　二、TP53靶点及靶向药AZD1775

　　TP53作为一种抑癌基因，其失活性突变是很多癌种形成的原因，在很多肿瘤中都可检测出。而其中卵巢癌的TP53的检出率相当高。针对此的药物研发也从未间断，这里介绍一种称为AZD1775的靶向药及其数据。

　　AZD1775是一种WEE1激酶抑制剂，可以使P53缺陷的肿瘤细胞容易出现DNA损害，能够干扰和破坏癌细胞，达到治疗目的。可以称之为TP53突变肿瘤的靶向药。

　　在既往一项纳入24例对一线治疗失败的、TP53突变的卵巢癌患者，接受AZD1775联合卡铂治疗，3周为一个疗程。最终疗效显示，在21可评估的患者中，总ORR为43%。中位PFS和总OS为5.3个月和12.6个月。疗效维持时间最长的病人，已经超过了42个月，目前依然未见肿瘤复发。

　　在2019ASCO上，也报道了这样一个临床研究。他们将铂类耐药的高级别浆液性卵巢癌患者以2:1的比例分组至AZD1775+吉西他滨组或吉西他滨单药组。

　　结果显示，单药吉西他滨的中位PFS为3个月，而联合治疗组的中位PFS为4.6个月，延长了1.6个月，HR=0.55，进展风险降低了45%。可惜没有统计学上的差异。但是这也不失为卵巢癌患者的后线治疗选择，特别是TP53突变的患者。

　　三、FRa靶点及靶向药Mirvextux

　　MirvetuximabSoravtansine是今年新报道出的一种卵巢癌新药，是一款ImmunoGen公司研发的靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADC），其将能与FRα结合的人源化单克隆抗体（M9346A）和能够产生细胞毒性的DM4分子通过二硫键连接起来，将药物靶向FRα+的肿瘤细胞，避免高杀伤力小分子药物严重的副作用。FRα是一种在卵巢癌中过度表达的蛋白质，在大部分（80-96%）上皮性卵巢癌呈持续高水平表达，而在正常卵巢上皮中没有表达，因此是一个很有吸引力的治疗靶点。

　　1.Mirvetux初出茅庐，治疗高FRa表达经治患者，有效率达24%！

　　在今年报道的三期临床研究中，不区分FRa表达情况下，相比医生选择的单药化疗（即聚乙二醇脂质体阿霉素、拓扑替康或每周一次紫杉醇）。采用FRa抑制剂mirvetuximabsoravtansin治疗的有效率ORR为22%，而化疗组只有12%(P=0.15)，在高Fα表达患者组中（n=218），ADC组和化疗组的ORR的差异更大，24%vs10%（P=0.014）。对于高FRα表达的患者的中位PFS，ADC组较化疗组更长，风险比为0.69；对于高FRα表达的患者的中位OS，ADC组较化疗组更长，风险比为0.62，P=0.033。数据令人眼前一亮。

　　2.2019ASCO：Mirvetux联合贝伐单抗治疗铂类耐药卵巢癌，有效率达39%，既往使用贝伐单抗患者的有效率高达56%。

　　在今年ASCO上，采用该药与贝伐单抗联合治疗铂类耐药的卵巢癌患者的初步研究结果报道。

　　结果显示，在整体人群的有效率ORR可以达到39%，中位PFS为6.9个月；在FRa中高表达的患者的有效率可以更高，中表达组的有效率升至46%。除此，既往有使用贝伐单抗治疗的患者疗效似乎更好，有效率可以达到56%，中位PFS达到9.9个月之高。这样的结果还是非常亮眼的。期待该药的尽快上市！

　　四、极光激酶A及靶向药alsertinib

　　极光激酶A（AAK）在有丝分裂中起关键作用，是中心体发挥功能和成熟、纺锤体装配、染色体排列和进入有丝分裂所必需的。AAK过表达和/或扩增与肿瘤进展和预后不良相关。在卵巢癌的临床前实验中，发现阻断极光激酶信号传导会导致增殖减少和细胞凋亡增加。alisertib（MLN8237）是一种口服的选择性AAK抑制剂，在一系列肿瘤中均显示出有效的AAK抑制和抗肿瘤活性。其单药在晚期卵巢癌细胞系中表现出一定的治疗疗效。

　　今年3月份，在国际JAMAOncology杂志上发表的一项Ⅰ/Ⅱ期研究探究了极光激酶A抑制剂alisertib联合紫杉醇周疗在晚期乳腺癌和复发性卵巢癌中的作用，结果喜人。

　　该研究为多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，入组患者为18岁以上、ECOG评分0~1分的女性患者。Ⅰ期研究最终确定的最大耐受剂量为alisertib40mgbid+紫杉醇60mg/m2。Ⅱ期研究中患者接受中位6周期的alisertib联合紫杉醇治疗和5周期的紫杉醇单药治疗。在数据截止时，107例（75%）患者发生了PFS事件：alisertib+紫杉醇组52例（71%），紫杉醇组55例（80%）。联合组的中位PFS为6.7个月，单药组为4.7个月（HR=0.75，P=0.14；双侧P=0.20被认为值得进一步研究）

　　两组的PFS（主要研究终点）对比（RECIST和CA125标准）

　　五、PD1单抗单药以及联合

　　关于免疫治疗PD1，患者朋友们都比较熟悉，不过在卵巢癌方面，PD1的单药使用数据一般般，目前开展的研究方向更多地采用联合。

　　单药

　　pembrolizumab单药

　　在一项II期临床研究中，采用pembrolizumab单药治疗既往铂类化疗耐药的卵巢癌患者20名，结果显示，有效率ORR为15%，其中包含2名CR患者。疾病控制率DCR为45%。展示了初步的战绩。但中位PFS只有3.5个月。中位OS为20个月。疗效数据有限。

　　联合一

　　PD1联合化疗

　　1.2019SGO：K药+GP方案治疗铂类耐药的晚期卵巢癌，有效率为57%

　　在今年的SGO大会上，已经有研究做了免疫联合化疗的尝试。共26例铂类耐药的患者入组，接受6个周期的化疗，21天为1个周期，每周期的第1、8天接受吉西他滨750mg/m2，顺铂30mg/m2。第3~6周期，每周期的第1天在化疗的同时接受帕博利珠单抗200mgiv；第7~34周期，以帕博利珠单抗单药维持治疗。在研究治疗期间允许对有症状的非目标病灶进行姑息性放疗。

　　最后，19例患者符合入组标准并接受研究治疗，大会公布时有14例可进行疗效评估。最佳反应结果为：1例（7%）CR，7例（50%）PR，4例（29%）SD和2例（14%）PD，ORR为57%，CBR为86%。中位PFS为5.35个月（范围1.2~17.3个月）。中位DOR为3.5个月（范围0.6~6.6个月）。在接受姑息性放射治疗的4例患者中，1例复发性卵巢透明细胞癌患者CA125呈逆转和正常化趋势，RECIST反应从SD改善至PR，且反应似乎很持久（目前处于第24个治疗周期）。联合治疗安全耐受性好！

　　2.2019ASCO：K药联合低剂量卡铂治疗铂类耐药患者，疾病控制率83%

　　入组了铂类耐药或难治的卵巢癌患者，这些患者既往中位治疗方案为5线，患者的治疗程度也较重。所有的患者给予卡铂AUC2d8、15+K药d1，每21天为一周期的治疗方案。

　　看一下最终的疗效结果，在23例可评价的患者中，3例达到PR，4例达到PD，14例达到SD。有效率只有13%，比较有限，不过控制疾病不发展的的DCR率可以达到83%之高，6个月时，仍有78%的患者病情保持稳定。对于晚期患者来说不失为一种保底方案，且低剂量的给药措施对于患者的身体素质要求不高。

　　联合二

　　PD1联合贝伐单抗

　　AVANOVA2研究纳入的群体是经治的高级别浆液性卵巢癌及子宫内膜样癌患者，这些患者必须是铂类化疗敏感的患者（上次含铂化疗后有效并维持半年以上），但是治疗线数是不限制的。同时既往如果使用过贝伐单抗也是允许的。

　　入组的患者随机分组至试验组（尼拉帕尼300mg1次/天，d1-21+贝伐单抗15mg/kgq3w）或对照组（尼拉帕尼300mg1次/天）。各组均有近60%的患者属于HRD基因的突变，其中各组30%左右患者具有BRCA的突变。研究终点是PFS。

　　结果显示：尼拉帕尼+贝伐单抗组的有效率为60%，尼拉帕尼单药组的有效率只有27%，具有明确的统计学差异。疾病控制率上，两组分别为79%：52%！

　　在PFS方面，尼拉帕尼+贝伐单抗的中位PFS是11.9个月，而单药尼拉帕尼的PFS只有5.5个月，翻倍！P值0.0001，具有显著统计学差异！

　　联合三

　　PD1联合抗血管联合单药化疗

　　该研究共纳入40例患者，均为晚期或复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌铂类耐药或拒绝铂类治疗患者。中位年龄为62岁(范围40-88)。患者既往接受治疗的中位线数为3.2线,只有14例(35%)和5例(12.5%)既往分别接受过贝伐单抗或环磷酰胺治疗。其中有33例(82.5%)为高级别浆液性,2例(5%)低浆液性,2例(5%)透明细胞,2例(5%)透明细胞和浆液混合性和1例(2.5%)子宫内膜样。治疗方案为：200mg的K药+15mg/kg的贝伐单抗（每三周一次）,另外每天口服50毫克环磷酰胺,直到疾病进展或不可接受的毒性。该试验的研究目标包括安全性、临床疗效(CR、PR、SD)、缓解率、PFS、生活质量等。目前有11名患者仍在接受治疗。

　　结果发现，6个月或8次治疗后,疾病控制率达到62%，总的中位随访时间为14.7个月,16名(40%)患者达到PR,22名(55%)患者达SD，只有2例(5%)疾病进展。疾病总控制率达到95%，总缓解率达到40%！并且超过77%的患者的肿瘤大小比基线有所下降。所有的患者中，铂敏感和不敏感患者6个月无进展生存率(PFS)分别为100%和59%(P=0.024)。此外,该方案安全性和耐受性良好。最常见的不良事件(Ae)是疲劳、高血压、腹泻、恶心、呕吐等。

　　联合四

　　PD1联合PARP抑制剂

　　TOPACIO是一项I-II期研究，旨在铂类继发耐药或原发耐药的卵巢癌患者或三阴性乳腺癌患者中，评估niraparib联合KEYTRUDA?(pembrolizumab)的疗效和安全性。患者介绍niraparib口服，200mg，qd，联合pembrolizumab200mg，iv，d1，q21d。研究分为两个队列：铂类继发耐药或原发耐药的卵巢癌患者和三阴性乳腺癌患者。研究终点包括RECIST标准评价的ORR，疗效持续时间，DCR，PFS和OS。2018SGO大会上报道了是卵巢癌队列的数据。

　　至数据截止，共入组62例患者，其中60例患者可以进行疗效评价。45%的患者既往接受过三线或以上治疗，97%的患者既往介绍过紫杉类药物治疗，63%的患者接受过贝伐珠单抗治疗，29%的患者对铂类原发耐药。大多数的患者（73%）未携带BRCA突变。结果显示，总的ORR（包括CR和PR）为25%，DCR（CR+PR+SD）为68%；在铂类原发耐药的患者中，ORR为24%。患者的疗效与标志物的状态无关：在BRCA野生型的患者中，ORR为26%（9/34）；在HRD-阴性的患者中，ORR为29%（7/24）。

　　尼拉帕尼和PD-1抑制剂的联合治疗对铂类耐药和铂类难治型卵巢癌患者是有效的，即使是在BRCA基因野生型和HRD阴性的患者中也是有效的。此外，niraparib联合pembrolizumab方案的耐受性好，3-4度血小板减低的发生率为9%；除了血小板减低，其他常见的≥3级的副作用包括贫血（19%）和中性粒细胞减少（6%）。

　　六、抗血管药物贝伐单抗及阿帕替尼

　　抗血管药物的卵巢癌使用是老生常谈了。贝伐单抗与化疗的联合在一线、二线及单药维持，是很多肿瘤患者的标准治疗。近几年出现的新的抗血管药物阿帕替尼，也在后线单药及与其他药物的各种联合方式中造福患者。具体可点击链接抗血管药物！难治性卵巢癌的新选择。

　　七、无确切靶点要求的多靶点药物乐伐替尼

　　在肿瘤靶向药领域，除了单靶点的药物外，还有一类靶向药物，靶点众多，对所使用的患者的基因突变没有要求，我们成为多靶点药物。乐伐替尼就是其中的典型。阿帕替尼也可以划分为其中的一种。

　　1.乐伐替尼联合周方案紫杉醇治疗铂耐药，ORR高达71%

　　研究纳入了26例复发的铂类耐药的卵巢癌和复发子宫内膜癌患者，其中卵巢癌19例(高浆液性13例，低浆液性2例，透明细胞2例，子宫内膜样1例，癌肉瘤1例)，子宫内膜癌7例(子宫内膜样4例，浆液性3例)。这些患者都接受过至少一次的含铂治疗，允许患者之前接受过周方案的紫杉类药物及贝伐单抗的治疗，既往接受治疗的中位线数为3线（有患者最高达到5线）。中位年龄为63岁（45岁-74岁）。所有患者接受紫杉醇80mg/㎡，d1、8、15的周方案化疗+乐伐替尼剂量梯度口服，28天为一周期的治疗。乐伐替尼的联合剂量分为四档（8mg、12mg、16mg、20mg），分别有4、3、7、6例患者采用相应的联合方案。另外有6例患者进入扩展组。最终，有23例患者可以进行疗效评估，整体有效率ORR为65%（15/23），其中1例患者达到完全缓解，CR率为4%，14例患者达到部分患者，PR率为61%。7例患者达到SD（30%），仅有1例患者出现疾病进展。整体疾病控制率DCR高达96%。入组卵巢癌患者的整体有效率为71%，中位PFS为14个月；子宫内膜癌的整体有效率为50%，中位PFS为12,8个月。疗效达到历史新高！

　　在疗效持续时间上，达到CR或PR的患者疗效持续的中位时间为10.9个月。整体中位PFS为14.0个月，有54%的患者PFS持续时间超过6个月。

　　安全性方面，乐伐8mg组和12mg组患者均无剂量限制毒性反应，而16mg组有1例患者出现了粘膜炎。研究人员指出，由于20mg经常出现需要降低药物剂量处理的3级毒性(高血压和疲劳)，因此研究者认为16mg乐伐替尼+每周紫杉醇是可采纳的临床方案，也被定位后期的扩展组的适用方案。试验中最常见的不良事件(AEs)主要集中在血项，整体在预期之中，患者耐受度也尚可。

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