免疫治疗相关毒性反应如何处理？看看 NCCN 指南怎么说

　　随着免疫抑制剂在中国的上市以及国产免疫抑制剂的成功研发，其在临床中已得到越来越多的应用，但是带给癌症患者生命之光的同时，也会发生不良反应，本文以《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2019v2》为基础，笔者将较常见的不良反应处理方式编译如下，以供查阅使用。

　　皮肤篇

　　1.斑丘疹

　　临床表现：扁平斑块或隆起丘疹，常发于上躯干，向心性扩散，可能伴有瘙痒

　　轻度：覆盖面积＜10%

　　不必停药，局部使用润肤剂，可选择口服抗组胺药物，受累区域局部使用中效类固醇药物治疗

　　中度：覆盖面积10%～30%

　　可考虑停药，局部使用润肤剂，可选择口服抗组胺药物，受累区域局部使用强效类固醇治疗和/或泼尼松0.5～1mg/kg·d（治疗直至症状改善至毒性≤1级，然后在4～6周内递减）

　　重度：覆盖面积＞30%，影响生活

　　必须停药，受累区域局部使用强效类固醇治疗，泼尼松0.5～1mg/kg·d（如没有改善则增加剂量至2mg/kg·d），请皮肤科急会诊

　　2.瘙痒

　　轻度：轻微或局限的瘙痒感

　　不必停药，口服抗组胺药，受累区域局部使用中效类固醇治疗

　　中度：间歇性的强烈广泛瘙痒感，皮肤因抓挠而发生变化（如水肿、丘疹、脱屑、苔藓化、渗出或结痂）

　　在加强止痒治疗下继续免疫治疗，口服抗组胺药，受累区域局部使用强效类固醇治疗

　　重度：持续性的强烈广泛瘙痒感，影响生活和睡眠

　　必须停药，口服抗组胺药物，泼尼松/甲基强的松龙0.5～1mg/kg·d，可考虑给予GABA抑制剂（加巴喷丁、普瑞巴林），难治性病例或IgE水平升高者，可考虑给予阿瑞吡坦或奥玛珠单抗

　　3.大疱性皮炎

　　临床表现：特征表现是皮肤炎症，存在充满液体的大疱

　　轻度：水疱覆盖面积＜10%

　　必须停药，受累区域局部使用强效局部类固醇药物

　　中度：水疱覆盖面积10%～30%

　　必须停药，给予泼尼松/甲基强的松龙0.5～1mg/kg·d

　　重度：水疱覆盖面积＞30%，影响生活

　　永久停药，泼尼松/甲基强的松龙1～2mg/kg·d，请皮肤科、眼科和泌尿科急会诊

　　备注：斑丘疹、瘙痒、轻中度大疱性皮炎在症状消退至轻度后可考虑恢复免疫抑制剂治疗，重度大疱性皮炎、SJS/TEN一旦发生，永久停止治疗。

　　消化篇

　　1.腹泻/结肠炎

　　临床表现：水样腹泻、痉挛、里急后重、腹痛、大便中带血和粘液、发热

　　轻度：每天排便次数高于基础水平，但少于4次/日且无结肠炎症状。

　　考虑停药，给予洛哌丁胺/地芬诺酯/阿托品，给予水化补充电解质体液，密切监测

　　中度：排便次数4～6次/日，存在结肠炎症状，不影响日常生活。

　　必须停药，泼尼松/甲基泼尼松龙1mg/kg·d，如2～3天未缓解，增加激素至2mg/kg·d，可考虑加用英夫利昔单抗

　　重度：排便次数＞6次/日，存在结肠炎症状，影响日常生活，伴有其它严重并发症（如缺血性肠病、穿孔、毒性巨结肠）

　　永久停药，住院进行支持治疗，静脉使用甲基泼尼松龙2mg/kg·d，如2天内未缓解，继续使用激素，考虑加用英夫利昔单抗，如英夫利昔单抗难治，考虑换用维多珠单抗

　　2.肝脏损伤

　　临床表现1：谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高而胆红素不升高

　　轻度：＜3倍正常上限值

　　可以继续治疗，也可以考虑暂停治疗观察实验室指标变化趋势，增加评估转氨酶和胆红素的频率

　　中度：3～5倍正常上限值

　　停止治疗，每3～5天监测一次肝功能检查，可考虑给予泼尼松0.5～1mg/kg·d

　　重度：5～20倍正常上限值

　　永久停药，给予泼尼松1～2mg/kg·d，每1～2天监测肝功，如激素难治或3天后没有改善，考虑给予麦考酚酸酯

　　威胁生命：＞20倍正常上限值

　　永久停药，给予泼尼松/甲基泼尼松龙2mg/kg·d，每日监测肝功，如无禁忌症，进行肝脏活检，如激素难治或3天后没有改善，考虑给予麦考酚酸酯

　　临床表现2：转氨酶升高＜3倍正常上限值，伴胆红素＞1.5倍正常上限值

　　永久停药，给予泼尼松/甲基泼尼松龙2mg/kg·d，每日监测肝功，如激素难治或3天后没有改善，考虑给予麦考酚酸酯

　　备注：所有消化系统不良反应在症状消退至轻度后，可考虑恢复治疗，在一些罕见的、患者不能完全递减停用激素的情况下，如果患者每日应用泼尼松≤10mg（或等效的其他皮质激素），可恢复免疫治疗。

　　内分泌篇

　　1.高血糖

　　临床表现1：新发的空腹高血糖＜200mg/dL和/或2型糖尿病史且疑似糖尿病酮症酸中毒（DKA）的可能性小

　　继续免疫抑制治疗，每次给药应连续监测血糖，如需要，调整饮食和生活方式，按糖尿病指南给予降糖药，血糖持续升高无法控制，请内分泌科会诊

　　临床表现2：新发的空腹血糖＞200mg/dL或随机血糖＞250mg/L,或2型糖尿病史伴空腹/随机血糖＞250mg/L

　　DKA检查阴性参考上述处理措施

　　DKA检查阳性（DKA症状：烦渴、尿频、全身无力、呕吐、意识错乱、腹痛、皮肤干燥、口干、心率加快、呼吸时有烂苹果味）停药。住院治疗，内分泌科会诊，在住院治疗团队或内分泌专家的指导下使用胰岛素

　　2.无症状/亚临床甲减

　　临床表现：THS水平升高及正常的游离T4水平

　　轻度：TSH4～10倍正常上限制，无症状

　　继续免疫抑制治疗，每4～6周监测甲状腺功能

　　中度：TSH＞10倍正常上限制

　　继续免疫抑制治疗，考虑给予左旋甲状腺素

　　重度：TSH水平正常或降低，游离T4降低

　　见中枢性甲减处理方式

　　3.有临床症状的原发性甲减

　　临床表现：TSH水平升高（＞10倍正常值），游离T4降低

　　继续免疫抑制治疗，请内分泌科会诊，补充甲状腺素，排除伴有肾上腺皮质功能不全。

　　备注：1型糖尿病酮症酸中毒，一旦酮症酸中毒已经纠正并且血糖水平稳定，考虑恢复免疫治疗。甲减无需停药，类似Graves病的有症状的甲亢，考虑停药，改善后可恢复免疫治疗。

　　肺部篇

　　肺炎

　　临床表现：局灶性或弥漫性实质炎症（通常在CT上表现为毛玻璃样阴影）

　　轻度：无症状，局限于单个肺叶或＜25%的肺实质

　　停药，只需行临床观察或诊断性检查观察，1～2周后再次评估脉搏氧饱和度，3～4周后复查CT。如有改善的影像学证据，可考虑恢复免疫治疗

　　中度：出现新的症状/症状恶化，包括呼吸短促、咳嗽、胸痛、发热和氧气需求增加

　　停药，行感染相关检查，如不能排除感染，考虑经验性使用抗生素或目标性使用抗生素。泼尼松/甲基泼尼松龙1～2mg/kg·d。

　　如在激素治疗48～72h后没有缓解，按重症肺炎治疗。一旦肺炎消退至轻度且患者已经停用激素，可恢复免疫治疗

　　重度：严重的症状、累及所有肺叶或＞50%的肺实质、影响生活甚至危及生命

　　永久停药，进行感染相关检查、肺功能检查、支气管镜检查以排除感染和恶性肺浸润，如不能排除感染，经验性使用抗生素。甲基泼尼松龙1～2mg/kg·d，48h内评估疗效并计划在≥6周以上的时间内递减。

　　48h后如没有改善，可考虑接受以下任何一种治疗：1）英夫利昔单抗5mg/kgIV，可酌情于14天后给予第二剂；2）麦考酚酸酯1～1.5gbid，然后在肺科专家指导下递减；3）静注丙种球蛋白

　　本文为常见的不良反应处理方式编译精简版，可在后台回复「20190717」获取独家详尽编译表格。

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