肠癌腹膜转移精准防治攻略

　　7月11-14日，2019上海结直肠癌综合治疗及进展大会暨第10届中美多学科综合诊治研讨会在沪召开。《医学界》特别邀请复旦大学附属肿瘤医院的蔡国响教授就肠癌腹膜转移这一治疗难点进行经验分享。蔡教授带来的精准预防、精准评估、精准治疗的理念和临床实践经验为应对肠癌腹膜转移这一“顽症”提供了有益指导。

　　▍医学界：腹膜转移是结直肠癌常见转移部位之一，近些年来人们对其认识正在不断深入和变化。目前腹膜转移癌有哪些影响预后的因素？这些因素对腹膜转移癌的预后有何具体影响？

　　蔡国响教授：腹膜是仅次于肝脏与肺部的第三常见结直肠癌转移部位。腹膜转移是结直肠癌诊治中一个非常值得关注的问题。目前，腹膜转移癌的治疗效果尚不尽如人意。与肝、肺转移癌可以行根治性手术切除、并经过全身化疗取得较好的疗效不同，腹膜转移癌的治疗较为困难。尽管如此，近年来，在腹膜转移癌的治疗方面还是取得了一定进展。以前，外科医生在面对腹膜转移癌患者时会直接选择放弃，处理较为消极；而现在，面对一些预后较好的腹膜转移癌，我们还可以采取积极的综合治疗手段。

　　那么，哪些因素会影响腹膜转移癌的治疗效果？了解这些影响预后的因素，对外科医生选择合适病例积极进行外科手术和综合治疗具有指导价值。

　　第一，腹膜转移癌的大小、数量和范围，反映了腹膜转移癌的严重程度，是影响腹膜转移癌预后的最重要因素，可用“腹膜癌指数（PCI）”这一参数来评价（图），即将整个腹腔分为13个区域，每个区域的最高分为3分，最高可获得39分的总分。根据每个区域中肿瘤的大小进行打分并得到总分，总分为20~25分以上的患者，可能不再适合接受积极的外科治疗；而总分在20~25分以下的患者，则值得积极尝试手术治疗，分数越低，治疗价值越大。这部分患者有可能通过接受高质量的的外科减瘤手术，获得治愈的机会。

　　第二，有无合并腹膜以外的脏器转移。腹膜转移癌常合并腹膜以外的其他部位转移，最常见的是肝、肺转移。单纯的腹膜转移癌患者治疗效果比合并其他远处转移的患者好。但合并腹膜以外的脏器转移，也并不意味着丧失治愈的机会。研究发现，腹膜转移癌合并肝转移时，尚可对患者积极采取手术切除，5年总生存率约30%；但腹膜转移癌若合并了骨、脑等部位的转移，预后则很不乐观。

　　第三，腹膜转移癌的生物学行为特点。据文献报道，腹膜转移癌患者发生BRAF基因突变的概率较高，携带BRAF突变基因的腹膜癌转移患者预后较差，治疗困难，反之则治疗效果较好。此外，还需要纳入考虑的是肿瘤的原发部位。腹膜转移癌较易通过右半结肠癌转移而来，而右半结肠癌对全身化疗的敏感性较左半结肠癌差。如果原发部位为左半结肠癌，即使发生腹膜转移，全身化疗的敏感性也要比右半结肠高。因此，对左半结肠癌转移来的腹膜转移癌进行积极治疗，有可能取得比右半结肠癌来源的腹膜转移癌更好的疗效。

　　除此之外，年龄也是一个需要考虑的因素。腹膜转移癌手术是一项创伤相对较大的手术，年龄超过75岁的患者未必能耐受腹膜减瘤手术与腹腔热灌注化疗。

　　▍医学界：对于结直肠癌腹膜转移，您多年来尝试用手术联合腹腔热灌注化疗及全身治疗等多学科综合治疗手段，取得了丰富的经验，请问这类方法适应人群有哪些？在开展手术的过程中有哪些要点？

　　蔡国响教授采访视频

　　蔡国响教授：如前所述，我们已经了解了影响腹膜转移癌疗效的因素，所以会倾向于选择那些腹膜转移癌相对而言不那么严重、更有希望达到临床治愈的患者进行积极治疗。具体而言，PCI小于25分的患者是积极治疗的主要对象。

　　对于手术而言，最重要的是外科医生一定要有耐心，愿意投入时间去做此类手术。单纯的结直肠癌切除手术一般持续1~2小时，而腹膜转移癌的手术时长为4~5小时甚至更长时间。腹膜转移癌最重要的治疗方法还是外科手术治疗。一台高质量的手术可以尽量把腹膜转移癌切除到完全肉眼不可见或少量残留的程度，在此基础上再进行全身化疗、腹腔热灌注化疗等治疗，才有可能赢取治愈的机会。如果手术完成得非常粗糙或肿瘤生长情况过于严重，无法保证外科手术质量这一前提，那么对于此类患者，无论后续如何提供积极的综合治疗，都很难达到治愈的目标。所以，外科医生一定要有耐心，愿意花比常规手术更多的时间去高质量完成此类手术。

　　其次，提高手术的安全性，减少手术并发症。很多外科医生不愿意做此类手术，一方面是因为手术时间长，另一方面是因为并发症发生率较高。为尽量减少并发症发生，外科医生在手术过程中需要注重各个细节（如达到满意的止血效果、引流的通畅和充分、满意的切口吻合等）。腹膜转移癌患者接受手术治疗后，往往要在术后第一、二、三天连续接受腹腔热灌注化疗，如果由于手术原因导致患者恢复不理想，出现并发症，则可能无法进行后续的腹腔热灌注化疗。

　　再次，安全有效地实施腹腔热灌注化疗。传统观点认为术后短期内即进行此类加热、灌注类的化疗，会增加手术并发症的发生风险。实际上，根据个人经验，腹腔热灌注化疗是一种比较安全的治疗方式。将本人所在科室单纯接受结直肠肿瘤切除手术的患者与接受腹膜减瘤术加腹腔热灌注化疗的患者相比，后者的并发症发生率大约仅增加2%~3%，床位周转速度和住院时间与前者相比也并无显著差异。近年来，我们也一直在探索如何通过温度控制、药物选择、支持治疗等细节因素，更好地提高腹腔热灌注化疗的效果和安全性。总体而言，腹膜减瘤术加腹腔热灌注化疗的综合治疗是安全有效的。

　　▍医学界：您在此次大会上的讲题有关腹膜转移的精准治疗，请问您如何理解精准治疗在该领域的定义？目前有哪些正在开展的及有应用潜力的结直肠癌腹膜转移精准治疗策略？

　　蔡国响教授：首先是精准预防腹膜转移癌的发生。对于结直肠癌腹膜转移，治疗值得关注，但预防更值得关注。虽然腹膜转移癌可以通过手术治疗治愈，但是符合手术指征的患者数量并不多。所以，在进行第一次结直肠原发癌的手术切除时，外科医生如何通过提高手术质量和采取预防措施来降低患者未来发生腹膜转移癌这一非常不好的结局是十分值得探讨的。目前，预防患者未来发生腹膜转移癌的主要方法除了辅助全身化疗就是腹腔热灌注化疗了。腹腔热灌注化疗可以降低肿瘤本身自发的脱落种植以及手术操作过程中脱落的肿瘤细胞种植于腹腔形成腹膜转移癌的可能性。

　　预防性腹腔热灌注化疗是否可以真正减少腹膜转移癌发生风险，目前尚存争议。这就要求外科医生要精准识别哪些患者是腹膜转移癌的高危人群。对腹膜转移癌的高危人群积极采取腹腔热灌注化疗的预防策略，而对于低危人群，治疗过多则可能不会带来相应获益。所以，预防首先要精准。

　　其次，术前精准评估手术可切除性。一旦发生腹膜转移癌，到底哪些患者值得积极进行手术尝试也是一个问题。腹膜转移癌切除手术的切口往往较大，从剑突一直延伸到耻骨联合。如果经切口打开腹腔后才发现并不适合进行手术，对患者的损伤较大。因此，在手术前精准评估腹膜转移癌的肿瘤大小、数量、分布，对于判断肿瘤是否适合手术切除极其关键。这些信息通过单纯的影像学检查（如术前常规CT）较难获得，需要结合包括全身弥散加权磁共振、三维重建CT、影像组学分析等多种影像学手段和技术，才能给出精准的综合评估，尽可能减少开腹后才发现不适合手术的情形出现。

　　第三，术中精准评估腹膜转移癌的分布范围。腹膜转移癌通常是多个，在手术过程中进行全腹腔探查需要外科医生耐心、完整地执行。由于很多患者并非第一次接受手术，会存在腹腔粘连、脏器不容易分离的情况，而肿瘤细胞容易藏匿于粘连包裹中。完整分离粘连、探查整个腹腔，才能全面、精准地评价患者的肿瘤范围和严重程度，使手术完成得更加彻底，避免隐匿病灶被遗漏的情况发生。

　　第四，精准评估肿瘤的生物学行为特点和基因分型。如前所述，相当一部分腹膜转移癌患者对细胞毒化疗不敏感，需要尝试新的治疗手段（如靶向治疗/免疫治疗等），以进一步提高治疗效果。因此，腹膜转移癌患者有必要接受完整而全面的基因检测。从今年开始，复旦大学附属肿瘤医院的肿瘤精准中心开始对结直肠癌患者的组织标本进行基因检测，共可检测594个基因。精准的基因分型和检测可以帮助医生对腹膜转移癌患者进行个体化的精准治疗，从而进一步改善预后。

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