2019胃癌最新靶向及免疫研究进展终极大盘点！

　　全球将近一半的新发胃癌患者和死亡病例在中国，在大多数情况下，手术仍然是治愈性治疗的主要手段。随着靶向治疗的兴起，胃癌发生、发展分子机制研究的不断深入，胃癌的分子靶向治疗逐渐崭露头角。目前针对胃癌的靶点主要包括EGFR、HER-2、VEGF、VEGFR、mTOc-MET、HGF等，但临床疗效仍不尽人意。那么2019年，对于胃癌患者来说，有哪些新的治疗选择？

　　TAS-102在胃癌中显示出治疗潜力

　　很长一段时间，晚期胃癌的一线化疗方案是氟尿嘧啶类联合铂类或紫杉类药物。

　　TAS-102，是一个日本研发的新型化疗药；本质上和卡培他滨（希罗达）、S-1（替吉奥）类似，都是口服的氟尿嘧啶类药物。这个药物，目前在国外已经被批准用于晚期肠癌的三线治疗。

　　在2018年ESMO大会上提交的III期TAGS研究结果表明，与安慰剂相比，TAS-102治疗经大量预处理的转移性或晚期胃癌或GEJ癌症患者，死亡风险降低。

　　患者以2：1的比例随机分组，进行TAGS以证实来自转移性胃癌患者的II期日本研究的结果，其中在标准化学疗法或伊立替康失败后评估TAS-102疗效。结果显示中位OS为8.7个月，疾病控制率为65.5％。

　　基于以上数据，FDA于2018年10月授予了TAS-102的补充新药申请优先审查指定。FDA

　　胃癌分子靶向药物最新进展

　　提到胃癌的分子靶向治疗，不得不提这个特殊的分子HER2，在胃癌中阳性率大约10%～15%。如果仅进行对症支持治疗，晚期胃癌的中位生存期只有4～6个月，但有研究显示，对于HER2阳性的胃癌，如果采用化疗联合赫赛汀的方案，就可以把生存期延长到16个月。和最佳支持治疗相比，整整延长了四倍的生存时间。因此在胃癌众多的分子靶向药物中，赫赛汀对于HER2阳性胃癌患者的生存期有很大的延长。

　　对于HER2阳性患者，一线推荐曲妥珠单抗联合化疗，对于二线药物，临床常用紫杉醇单药或伊立替康单药，而对于三线药物，推荐靶向血管的apatinib以及最近非常火热的免疫检查点抑制剂PD-1单抗。可见，胃癌的靶向治疗还是比较落后，靶向新药研发仍是重点。

　　控制率82%！覆盖多癌种的新型HER2靶向药-ZW25

　　来自Zymeworks公司的正在进行的多中心1期研究的数据显示，单一药物ZW25是一种双特异性抗体，可诱导抗肿瘤活性，并且对HER2阳性经过各种治疗失败的患者具有良好的耐受性。

　　ZW25在多种表达HER2的肿瘤类型中具有活性和耐受性；持久的抗肿瘤活性，中位无进展生存>六个月；经过标准治疗失败的患者总控制率达到82％。

　　其实，曲妥珠单抗是唯一一种批准用于治疗胃癌的HER2靶向治疗，并且目前还没有针对HER2受体驱动的其他类型癌症的HER2靶向疗法。到目前为止，ZW25的耐受性良好，因此能够与其他药物联合使用，从而有可能获得更好的应答。

　　ZW25是基于Zymeworks的AzymetricTM平台的双特异性抗体，其可以同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合。美国食品和药物管理局已授予ZW25孤儿药物指定用于治疗胃癌和卵巢癌。

　　新型抗体偶联药物曙光初现

　　虽然T-DM1在胃癌二线治疗中未获成功，但类似药物的研发并未停止，依然火热。

　　DS-8201a是一新型的ADC类药物，目前其在多线化疗后的肿瘤中研究结果表明，在纳入的200余例患者中，86.3%患者显示出肿瘤缩小，并且所有患者中客观有效率为49.3%。在HER2阳性乳腺癌（N=111）、HER2低表达乳腺癌（N=34）、HER2阳性胃癌（N=44）、以及其它肿瘤（N=51）中，客观有效率分别为54.5%、50.0%、43.2%、38.7%，疾病控制率分别为93.9%、85.3%、79.5%、83.9%。以上结果均表明，DS-8201a显示出很好的抗肿瘤活性，但ADC类药物在抗肿瘤的同时引起的副作用也必须重视。

　　65岁以上晚期胃癌患者或可获益于安德西昔单抗（Andecaliximab）治疗

　　在近期2019年胃肠癌研讨会上，公布了GAMMA-1试验研究结果：在HER2阴性胃癌患者的一线治疗中，与单独的化疗相比，未发现MMP9抑制剂安德西昔单抗（Andecaliximab）加入FOLFOX6可提高总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。但敏感性分析显示该药物可能对65岁以上老年患者有益。

　　研究人员认为，在老年人群中，胃癌的生物学有点不同;也许细胞外基质是不同的，这可能会导致老年人群的特异性敏感性。

　　GAMMA-1是一项关于andecaliximab联合FOLFOX一线治疗胃癌患者的III期研究。

　　Andecaliximab是一种MMP9抑制剂;MMP9是在许多实体瘤和所有胃癌中过表达的蛋白质。它的作用是重塑细胞外基质;它与增加的血管生成和增加的髓样抑制细胞和[调节性T细胞]的募集相关。[MMP9过度表达]使免疫监视变得更加困难，使癌症更容易分解基质并扩散。因此，MMP9是一个很好的靶标。

　　FDA批准的胃癌靶向药

　　胃癌的靶向药物很多，真正成功的除了赫塞汀还有两个药，一个是阿帕替尼，国内可以买得到，一个是雷莫芦单抗，在国外才可以买到，但这两个抗血管生成药物在胃癌中延长生存期的价值没有赫赛汀这个靶向药物的价值大。我们总结一下：

　　阻断HER2的药物：除已被批准用于治疗晚期胃癌的曲妥珠单抗（赫赛汀）之外，靶向HER2其他药物包括，拉帕替尼（Tykerb?），帕妥珠单抗（Perjeta?）和曲妥单抗emtansine（Kadcyla?）。

　　阻断EGFR的药物：帕尼单抗（维克替比?）是靶向正在被对胃癌测试EGFR的药物。

　　其他靶向药物：其他药物针对癌细胞的不同部分。例如，针对胃癌研究的另一种靶向药物是阿帕替尼。

　　注:McAb:单克隆抗体；TKI:酪氨酸激酶抑制剂；Ⅱ或Ⅲ:Ⅱ或Ⅲ期临床试验；“-”:无相关临床试验或结果

　　胃癌免疫治疗进展

　　免疫治疗也是一个很重要的部分，主要分三大块，一部分是疫苗，一部分是细胞免疫，一部分是免疫检查点抑制剂，也就是现在我们很多人所听到的PD-1抗体和PD-L1抗体。

　　对胃癌来说，这三部分的作用目前都没有明确的最终结论。细胞免疫治疗通过往体内回输一些具有免疫功能的细胞，来帮助免疫系统的重建，一定程度上会帮助我们的免疫系统去杀肿瘤，但如果肿瘤体积太大，细胞免疫治疗起到的治疗作用就很有限。国内中科院肿瘤医院曾做过二期临床试验，详情点击：国内肿瘤细胞免疫治疗方兴未艾--新一代MTCA-CTL技术问世！；PD-1抗体、PD-L1抗体目前是非常新的热点，确实在研究中可以看到很好的结果，但并非适合所有胃癌患者，不能盲目追求。

　　PD-L1和CTLA-4靶点：胃癌患者中，PD-L1的过表达率较高，该蛋白的过表达往往也与较差的预后相关。PD1药物派姆单抗通常对转移性胃癌、胃食管结合处腺癌有效，ORR为22%，但还未见到完全缓解的患者，PD1药物展示出可控的毒性和潜在的抗肿瘤活性。另一种免疫药物CTLA-4的靶向药物Tremelimumab也在开展临床试验。

　　Nivolumab（Opdivo）和pembrolizumab（Keytruda）已获得FDA批准用于三线治疗。然而，并非所有患者都从这些药物中获益或有资格接受此类治疗。目前，就生物标志物而言，PD-L1似乎是一种有效的生物标志物。但是，也有PD-L1阴性患者可以受益。微卫星不稳定性高（MSI-H）和错配修复缺陷（dMMR）也是免疫治疗的生物标志物。

　　张俊还主编或参编了《癌症转化医学研究中的靶向治疗》《结直肠癌规范化诊疗：国际进展与中国实践荟萃》等多本专业书籍。倡导成立上海市青年肿瘤医师读书会，定期组织学术活动，为上海市的青年肿瘤医师培养和成长提供平台。

　　与此同时，提前考虑质子中心配套病房成立后的布局，倡导成立辐射苏浙沪的GREAT肿瘤学术交流平台，为后续质子中心及配套病房的辐射范围奠定基础。

　　转载：环宇达康，原创：医学部Rossy