PD-1抑制剂用于胃癌始自亚洲，不是没道理！

　　近年来，随着医疗技术日新月异，针对非小细胞肺癌、乳腺癌、淋巴瘤，甚至是难治的肾细胞癌、黑色素瘤等癌种的治疗方案都实现了翻天覆地的发展。可唯独消化道肿瘤，尤其是针对胃癌的治疗进展却极为缓慢。

　　胃癌治疗的难点在哪里？未来如何进行研究发展？

　　在刚刚过去的北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组年会（CGOG）大会期间，找药宝典等多家媒体采访到了北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任，CGOG主席沈琳教授，就业内最为关心的胃癌治疗整体情况与胃癌免疫治疗热点话题进行解读。

　　放眼全球，约75%的胃癌发病率与死亡率都来自亚洲[1]，最高发于东亚的中国、日本、韩国，而三国胃癌的早期诊断率不同，也造成了长期生存率的巨大差异。在日韩完善的全国筛检体系下，患者确诊时一般都是I期或II期的较早期胃癌，其在手术为主的治疗后即可达到较好的预后与生存情况。

　　但在我国，大部分患者发现时已为中晚期，对III期胃癌患者而言，需要手术联合术前辅助药物治疗，才能获得长期生存的机会；而对晚期患者来说，手术治疗机会已经丧失，自然生存期通常仅六、七个月。当下随着治疗发展，化疗与靶向药物（比如抗HER2治疗等）能使部分靶点明确患者的中位生存期达到18个月甚至更长。而对于HER2阴性的晚期胃癌，免疫治疗是眼下的热点，其“长尾生存”特色优势能够突破以往药物治疗的“瓶颈”，实现更长久的获益。

　　不同于其他瘤种往往先在西方国家取得突破，在亚洲，严峻的胃癌形势对治疗水平提出了更高要求，免疫治疗的“第一研”也正是始于亚洲。多中心临床试验ATTRACTION-2通过对亚洲患者的研究，首次确立了胃癌免疫治疗的有效性与安全性，为免疫治疗在二线标准化疗方案失败或不耐受的胃癌患者治疗中的应用奠定了基础。

　　ATTRACTION-2研究纳入了493位日本、韩国与中国台湾患者，入组人群均为既往至少二线化疗失败或不耐受的晚期胃或胃食管结合部癌患者。研究结果显示[2]：

　　与安慰剂组相比，纳武利尤单抗可降低38%死亡风险

　　纳武利尤单抗组1年总生存率达到27.3%，是安慰剂组（11.6%）的2倍

　　纳武利尤单抗组2年总生存率达到10.6%，是安慰剂组（3.2%）的3倍

　　在获得肿瘤缓解患者中已观察到最大生存获益，中位生存期达26.6个月

　　所有治疗相关的不良反应发生率为42.7%；3/4级不良反应发生率为10.3%

　　PD-L1/TMB/MSI生物标志物的分析仅限于部分人群，样本量偏小，但均能观察到纳武利尤单抗的获益趋势

　　基于该研究结果，纳武利尤单抗成为迄今唯一被证实能够为中国胃癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂。

　　继ATTRACTION-2研究之后，近年来，多个PD-1抑制剂在胃癌领域的临床试验结果也陆续公布，显示了免疫治疗在胃癌治疗领域的潜力。

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　　采访问答

　　Q

　　ATTRACTION-2研究入组了10%中国台湾的患者，并证实纳武利尤单抗能使中国晚期胃癌或胃食管结合部癌胃癌患者获益，为胃癌患者带来了希望。这个结果对我们中国未来胃癌治疗的策略与格局会有什么影响？

　　胃癌患者对有效治疗手段的需求依旧庞大。胃癌现有的单药化疗药物、靶向药物有效率都不高，且严重缺乏后线治疗药物。这正是国际上免疫治疗能够在显示出明显获益之时立刻被获批适应症的原因——免疫治疗与现行所有的治疗方法比较来看拥有不可忽视的优势。胃癌的难治让每一丝希望都弥足珍贵。

　　回头看ATTRACTION-2研究，可以说它最大的意义正是开拓性，如果说没有这个试验，那我们可能就永远不会涉足胃癌患者的免疫治疗，就不会有后面的二线治疗与一线治疗的研究，更不会有未来的围手术期预防治疗研究。

　　另外，需要引起我们思考的是，亚洲人的试验与欧美人群的试验是不一样的，东西方人群的胃癌具有明确差异。ATTRACTION-2研究之后的多数国际临床试验中均有入组很多欧美人群，美国在批准胃癌三线适应症时就以单组ORR进行获批，因为相比于亚洲国家，胃癌在欧美国家的发病率相对较低，看到比较安全的数据就先予以批准。

　　万事开头难，ATTRACTION-2作为开拓性的临床研究，确实让我们看到了免疫治疗在胃癌中的希望。

　　Q

　　CheckMate-032研究证实了纳武利尤单抗和伊匹木单抗在胃癌二线和后线的疗效，现在CheckMate-649研究正在探索一线免疫联合方案的治疗情况，请谈谈纳武利尤单抗和伊匹木单抗在一线应用的前景。

　　沈琳教授：

　　CheckMate-649研究正在进行中，目前尚未发布研究结果。

　　谈及纳武利尤单抗与伊匹木单抗联用方案，其应用于国外MSI-H型患者治疗的有效率超过了50%，并且安全性良好。免疫治疗可以做到部分患者停药后，肿瘤一直稳定不进展，这样的状态是其他药物所不具备的，这也是免疫为什么具有如此大魅力的原因，因为它确实给患者带来的获益不同。当然，免疫治疗目前我们还有很多不了解的地方。

　　Q

　　目前，在免疫联合治疗领域的研究有成功也有失败，您也带领、参与过众多相关试验，请分享一下目前的发现、经验或对下一步探索的建议？

　　沈琳教授：

　　目前，免疫检查点抑制剂用于胃癌治疗已收官的一些研究可以为我们提供很多参考经验，比如：

　　试验设计的主要终点不宜多，否则容易影响统计效力；

　　要重视东西方胃癌的区别，欧美患者近端胃癌多，亚洲患者远端胃癌多，不同人群的样本量会影响试验结果；

　　弥漫型胃癌患者往往被现有RECIST标准看作不可预测疗效患者，大量这类患者入组也有可能影响统计结果；

　　目前来看，免疫单药在PD-L1高表达人群中还是具有一定优势，好的数据可以为之后的生物标记物研究提供参考。

　　Q

　　对于胃癌这种异质性非常高的疾病，我们未来应如何精准筛选获益人群？是否已有明确的适用于胃癌治疗预后的生物标志物？

　　沈琳教授：

　　胃癌方面，第一个真正得以确认的生物标志物是微卫星高度不稳定（MSI-H），也叫错配修复基因缺失（dMMR），这类患者对于免疫治疗的效果非常好，MSI-H/dMMR人群在晚期胃癌中占比较少，仅2%左右，相比而言，在局部进展期占比更多；临床分期越早占比越多，这也就意味着治疗预后越好。

　　如果放眼全球的临床研究，就会发现MSI-H型的患者在手术后，不做化疗的生存状态好过做化疗，这个意义非常大，这意味着这类患者在免疫治疗获批上市后即拥有了个体化的治疗手段。

　　就目前的观察来说，胃癌患者的个体差异性非常明显，曾有案例显示，医生在一位患者的肿瘤中发现基因组大片段成排，他（她）的免疫治疗效果很好；也有案例显示，肿瘤负荷小，生长慢的患者，从免疫治疗获得的概率会高一点，但这不是绝对的，这样的个体化样本并无法成为医学证据。

　　不过，尽管胃癌治疗艰难，但对生物标志物的探索是永不停歇的。因为筛选精准人群，对免疫治疗在将来的临床实践具有至关重要的意义。

　　Q

　　目前来看，针对胃癌免疫治疗的未来主流趋势和探索方向是怎样的？

　　沈琳教授：

　　为不同人群带来不同的治疗手段是新药研发和临床实践共同的目标。目前MSI-H这一生物标志物已经获得了国际、国内的普遍认可。不单在胃肠，包括像子宫内膜癌等其他实体瘤也有一些患者，利用这个生物标志物进行治疗预后应该会在全球看到很好的效果，目前国内也有这方面的研究。生物标志物方面，目前纳入考量的因素可能还会包括T细胞浸润的程度、也包括TMB等，不同的瘤种适用的生物标志物皆有不同。

　　另一方面则是联合治疗，想要让免疫治疗为更多人群带来获益，与其他疗法的联合是必经之路。目前正在探索的包括免疫联合化疗，甚至是免疫与小分子药物的联合，这些探索方向的成果都值得期待。

　　所以，选准获益人群，想尽一切办法找到最适合的联合治疗提高疗效，这是未来必然要做的两大方向。

　　参考文献：

　　[1]WHO:InternationalAgencyforResearchonCancer,Stomach,Globocan,2018

　　[2]SATOHT,CHENLT,KANGYK,etal.phaseIIIstudyofnivolumab(nivo)inpreviouslytreatedadvancedgastricorgastricesophagealjunction(G/GEJ)cancer(ATTRACTION-2):Two-yearsupdatedata[R].2018ESMOAbstract617PD.

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