结直肠癌“靶向+免疫”治疗将迎重大突破!拜耳与百时美携手开发组合方案Stivarga+Opdivo!

　　拜耳(Bayer)、百时美施贵宝(BMS)、小野制药(ONO)近日联合宣布，三家公司已经签署了一项临床合作协议，评估拜耳多激酶抑制剂Stivarga(regorafenib，瑞戈非尼)与百时美施贵宝/小野制药PD-1肿瘤免疫疗法Opdivo(欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武单抗)组合疗法用于微卫星稳定性转移性结直肠癌(MSS mCRC)患者的治疗，这是最常见的mCRC类型。此次临床合作的进一步条款没有披露。

　　在mCRC关键性III期CORRECT研究中，与安慰剂相比，Stivarga作为单药疗法显示出总生存期受益，并且在该研究的回顾性分析中显示与微卫星状态无关的活性，虽然观察到的缓解有限。尽管在治疗结直肠癌(CRC)方面取得了进展，包括对某些CRC亚组进行有效的免疫肿瘤学(I-O)治疗，但约95%的mCRC患者为微卫星稳定性(MSS)肿瘤，在这类患者中I-O单药疗法的作用有限。因此，对包括联合治疗在内的其他治疗方案的需求仍然很高。

　　Stivarga与Opdivo联合应用的早期数据令人鼓舞。在日本一项名为REGONIVO(NCT03406871，EPOC1603)的Ib期研究者赞助的临床试验中，Stivarga与Opdivo联合治疗MSS型胃癌(GC)和结直肠癌(CRC)显示出良好的初步疗效。该研究共入组了50例患者，其中25例GC，25例CRC，除1例CRC为微卫星高不稳定性(MSI-H)，其他CRC均为MSS型。所有患者都已接受过标准治疗，既往接受治疗方案的中位数为3(范围：2-8)。

　　结果显示，中位治疗持续时间6.1个月，总体人群的客观缓解率(ORR)达40%，其中GC患者ORR为44%，CRC患者中为36%，除去1例MSI-H型CRC患者，MSS型CRC患者ORR仍高达33%。7例既往已接受PD-1或PD-L1治疗的GC患者中有3例获得部分缓解。总体患者的中位无进展生存期(PFS)为6.3个月，GC患者和CRC患者分别为5.8个月和6.2个月。该研究的详细数据已在2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布(摘要编号：2522)。

　　拜耳制药部门肿瘤开发主管Scott Z.Fields医学博士表示：“在REGONIVO研究中观察到的数据有助于进一步探索Stivarga与Opdivo在结直肠癌患者中的联合应用。Stivarga已经证明了其作为三线单药疗法的疗效和积极的安全性，我们很高兴能够开展临床合作来评估这种联合治疗，并希望为患者提供额外的治疗益处。”

　　Stivarga的活性药物成分为regorafenib，这是一种口服多激酶抑制剂，能够有效阻断参与肿瘤血管生成(VEGFR-1、-2、-3，TIE2)、肿瘤发生(KIT、RET、RAF-1、BRAF)、肿瘤转移(VEGFR3、PDGFR、FGFR)、肿瘤免疫(CSF1R)的多个蛋白激酶。截至目前，Stivarga已获全球90多个国家批准，包括美国、欧盟、中国、日本，用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)，该药也已获全球80多个国家批准，用于治疗转移性胃肠道间质瘤(GIST)以及二线治疗肝细胞癌(HCC)。

　　Opdivo属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，这是当前最受瞩目的一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。Opdivo于2014年7月获批，成为全球第一个获得监管批准的PD-1免疫检查点抑制剂。小野制药是Opdivo的最初研发者，该公司于2011年与百时美施贵宝达成合作，授权百时美施贵宝Opdivo除日本、韩国、中国台湾之外的开发和商业化权利。截至目前，该药已获全球65个国家获得批准，已成为多种癌症的重要治疗选择。

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