为什么我们面对转移性肿瘤仍然束手无策?

　　目前抗肿瘤药物的研发热点主要还是集中在肿瘤的原发部位，而多数实体瘤患者在诊断时候已经处于晚期且最终死于转移性的癌症，如果能将靶向原发肿瘤和控制转移双管齐下，是否能让患者实现真正的生存获益。

　　转移性肿瘤的形成

　　原发部位肿瘤在生长过程中与肿瘤免疫环境相互作用，产生肿瘤排斥和肿瘤逃逸，都会引起肿瘤引流淋巴结而促进肿瘤进展，同时肿瘤衍生因子刺激内皮细胞促进肿瘤生长，使促血管生成细胞聚集，在这过程中开始重塑组织，改变血管渗透性，当癌细胞通过上皮-间质转化(EMT)进入血液或淋巴中变成循环肿瘤细胞(CTC)，部分CTC会被白血球攻击或血管内流体动力学损伤而死亡，但血小板与CTC的聚集并在远端沉积能释放细胞因子并吸引粒细胞，进一步通过血管向远端组织移动。具有转移倾向的癌细胞部分可能死亡，部分进入休眠状态，在预转移优选的定植部位即“肿瘤预转移龛”中隐匿可达多年，直到找到适合生存的基质“土壤”定植，这尤其多见于乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等。

　　肿瘤微环境及血源性转移

　　阻断或预防?

　　当癌症发生转移之后，也是以原发肿瘤部位来命名，如乳腺癌骨转移，胃癌肝转移等。基于原发部位相比，转移肿瘤细胞的组成和细胞外基质机制不同，使得抗转移性癌症药物开发具有挑战性。在上述的血源性肿瘤细胞转移级联：移动、侵袭、内渗、血管系统中的转运、外渗和定植，这些阶段都有可能成为潜在靶点，但由于靶点验证性和成药性的限制，目前处于临床研发阶段的候选药物也很少。

　　基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂类就是经典代表，大量的实验和临床证据表明MMPs在肿瘤侵袭，新血管生成和转移中起作用，是代表了癌症治疗的理想药理学靶点。从20世纪90年代到21世纪初，在各种癌症类型中研究了MMPs(MMPI)的抑制剂。出乎意料的是，尽管临床前数据非常可观，但几乎所有试验未能成功减轻肿瘤负担或提高总体生存率; 此外，也还具有严重影响生活质量的不良反应，其中肌肉骨骼综合症,胃肠道不适等。在抗肿瘤适应症中几乎全军覆面，目前只有Gilead的Andecaliximab，MMP9单抗还处于研发阶段，今年2月公布了III期GAMMA-1试验结果，Andecaliximab单药或与mFOLFOX6联用于HER2阴性胃癌或胃食管连接腺癌初治患者，结果显示联用并不能改善总生存期(12.5vs. 11.8个月，HR = 0.93; P = 0.56)和无进展生存期，仅在65岁以上的亚组人群分析中显示生存获益，但两组的毒性没有显著性差异。

　　MMPs抑制剂在非抗肿瘤适应症临床开发进展

　　两个获批抗转移药物但作用有限

　　目前已经有两个针对转移性癌症的药物，第一个是重磅炸弹药物靶向血管生成VEGFR的罗氏的Bevacizumab(Avastin)，2004年在美国FDA上市用于转移性转移性结直肠癌后陆续获批了11个适应症，其主要还是针对原发性肿瘤。

　　第二个是Amgen的Denosumab是第一个上市的RANK ligand(配体)抑制剂，RANKL是由成骨细胞产生的细胞因子，能激活破骨细胞前体和破骨细胞上存在的RANK受体。2010年上市，分别以Prolia和Xgeva 两个商品名上市两类不同的适应症，都主要针对骨疾病。

　　至今在美国FDA获批的适应症

　　Prolia和Xgeva 2012至2018年销售量

　　目前RANKL抑制剂新药仅有永顺科技发展(目前已经被石药收购)的JMT 103处于临床三期，其余均为Denosumab生物类似物，Denosumab的美国和欧盟专利专利将于2025年2月19日和2022年6月25日在到期。

　　Denosumab生物类似药临床进展

　　在挑战中继续探索临床设计

　　与传统肿瘤治疗不一样的是，晚期癌症治疗有效性终点通常为ORR,PFS和/或OS，辅助性治疗有效性终点通常为DFS，但对于抗转移性癌症药物的研发来说，由于缺乏有效的影像学和生物标记物评估评估标准，使得早期有效性探索带来挑战。

　　目前FDA和EMA已经现在允许无转移生存作为临床试验的终点。2018年2月FDA 第一次基于无转移生存作为主要有效性终点批准了 apalutamide用于高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌，在名为SPARTAN的III期试验中，结果显示apalutamide相对于安慰剂组，无转移生存为40.5 vs.16.2个月。但这个终点也是带有争议的，使用传统的胸部，腹部和骨盆的CT和骨扫描影像学结果评估骨转移性缺乏敏感性，若采用目前新一代的更为敏感的影像评估包括全身MRI，68Ga?前列腺特异膜抗原PET/CT等也许无转移生存时间会缩短。但最终试验结果总生存期在两组间并无显著性差别。

　　无转移生存的试验终点相对来说缩短了试验时间，但最终无转移生存与总生存的提高要建立起相关性还需要继续探索，特别是用于预防转移性癌症的药物。同时从肿瘤患者的整体治疗看，抗转移药物不太可能是作为唯一的治疗手段，作为原发性肿瘤治疗的辅助维持治疗，以防止进一步扩散，但使用这类药物的时间点至为关键，需要继续探索更为敏感的生物标记物。

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